用药依从性指的是患者遵医嘱用药的程度，包括是否按处方买药及续药，用药是否按时按量等行为。当患者的依从性不高时，可能会导致严重后果。仅在美国，每年因未能服用处方药或服用不当死亡的人数超过10万人，住院率高达25％，医疗保健成本超过1000亿美元。
最近，莱斯大学的生物工程师们开发出了一种新型技术，可以定时释放药物，或将使患者错过关键用药或疫苗接种的情况成为过去式。研究成果以“A Scalable Platform for Fabricating Biodegradable Microparticles with Pulsatile Drug Release”为题，于3月2日发表于Advanced Materials。
图1 研究成果（图源：[1]）
这项技术被称为PULSED（Particles Uniformly Liquified and Sealed to Encapsulate Drugs），采用高分辨率三维打印和软光刻技术，生产出超过300个非毒性、可生物降解的微小圆柱体颗粒，可以用标准的皮下注射针注射。圆柱体颗粒的材料为一种广泛应用于临床医疗的名为PLGA的聚合物。
图2 标准尺寸皮下注射针头内装满了密封颗粒（图源：莱斯大学）
研究人员展示了四种将药物装载到圆柱体颗粒中的方法，并展示了可以调整PLGA配方以改变颗粒溶解和释放药物的速度，时间跨度从10天到近五周不等。他们还开发了一种快速简便的圆柱体密封方法，证明这项技术在定时释放药物递送上具备大规模生产和解决关键难点的能力。
“我们试图克服的问题是‘一级释放’，”研究的通讯作者Kevin McHugh说。“一级释放”指的是当前药物封装方法中存在的剂量不均匀的问题。“常见的情况是药物在第一天就释放了太多。然后在第10天，你可能只会得到第一天的十分之一以下的药量。如果治疗窗口期比较长，那么在第10天释放的药物量减少10倍可能还可以接受，但这种情况很少见。”他说：“大多数情况下，这会导致非常棘手的问题，比如第一天的剂量接近毒性，或者后期的药量不足以产生有效作用。”
在许多情况下，患者希望在整个治疗过程中体内药物的含量保持稳定。McHugh表示，PULSED技术可以针对这种释放模式进行调整，同时也可以用于其他用途，比如疫苗接种。他说：“我们这个项目的动机实际上来自疫苗领域。在接种疫苗时，你通常需要在几个月的时间内接种多次。由于医疗保健可及性问题，这在低收入和中等收入国家非常困难。那么，如果我们制造出具有脉冲式释放特的颗粒会怎样呢？我们认为，把药物封装在生物降解聚合物壳内的口袋中，既可以产生这种全有或全无的释放事件，又可以提供一种可靠的方式来设置延迟释放的时间。”
尽管PULSED技术尚未经过数月的释放延迟测试，但McHugh表示，其他实验室的先前研究表明，PLGA胶囊可以制成在注射后6个月内释放药物的形式。在他们的研究中，McHugh和研究生Tyler Graf已经实现制造和装载直径从400微米到100微米的颗粒。McHugh表示，这种尺寸使得粒子可以留在注射的位置直到它们溶解，这可以用于在特定位置提供大剂量或连续剂量的一种或多种药物，例如在癌症肿瘤的治疗中。在测试的过程中，McHugh发现，使用不同分子量的PLGA材料制成的颗粒会在不同的时间点产生脉冲式的释放，且这些颗粒之间不会相互影响。
图3 Tyler Graf和Kevin McHugh（图源：莱斯大学）
“癌症化疗具有毒性，因此毒素最好是集中在肿瘤内而不是转移到身体的其他部位，”他说。“人们已经在实验中做到了这一点，将可溶性药物注射到肿瘤中。但问题是它扩散出去需要多长的时间。我们的微粒会停留在最初的位置上，通过提供一种延长的、集中的药物剂量，减少化疗的副作用，从而使化疗更加有效。”
密封方法的重要发现部分是偶然发生的。McHugh说，先前的研究已经探讨了如何将PLGA微粒用于定时释放药物封装，但一次性密封大量的微粒在工程上十分困难，以至于生产成本让许多应用变得不切实际。
在探索替代密封方法时，Graf注意到，将微粒浸入不同的熔化聚合物中密封并没有达到预期的效果。“我开始怀疑是否有必要将微粒浸入液体聚合物中，”Graf说，他继续将PLGA微粒悬挂在热板上方，使其顶部熔化并自行密封，而底部则保持完好无损，“虽然那些最初的微粒批次几乎没有完成密封，但这种方法的可能性令人非常兴奋。”进一步的优化和实验实现了圆柱体颗粒的均一而稳固的密封，使这一步骤变得相对容易。目前，Graf在玻璃显微镜片上制造微粒，仅需几秒钟的加热时间，一次性可密封22x14的阵列，大约是一张邮票的大小。
图4 PLGA微粒封装过程（图源：[1]）
McHugh表示：“（用药依从性低）是慢性病治疗中的一个大问题。据估计，50% 的人都未能正确服药。但有了这项技术，只需要打一针，患者就能提前为接下来数个月的用药做好准备。”
参考资料：
[1]Tyler P. Graf, Sherry Yue Qiu, Dhruv Varshney, et al. A Scalable Platform for Fabricating Biodegradable Microparticles with Pulsatile Drug Release. Advanced Materials, 2023; DOI: 10.1002/adma.202300228 [2]https://news.rice.edu/news/2023/21st-century-remedy-missed-meds
