君不见，高堂明镜悲白发，朝如青丝暮成雪……不论头发是在不知不觉间由黑转白，还是因为遭遇重大变故而“一夜白头”，都是令人伤感遗憾的事。头发的变白似乎总和衰老脱不开关系，既是由于人们总因衰老而白头，也是因为白发会让人看起来苍老更多。
然而现在，除了染发、戴假发之外，人们有希望真正做到将头发由白变黑！4月19日，纽约大学格罗斯曼医学院研究团队在Nature上发表最新篇论文“Dedifferentiation maintains melanocyte stem cells in a dynamic niche”，揭秘了头发变白的机制，并指出这一机制可以被逆转。
图1 研究成果（图源：[1]）
一般情况下，头发呈现出黑色，是由于黑色素细胞合成的真黑色素（Eumelanin）将头发“染”成了黑色。黑色素细胞由黑色素干细胞（melanocyte stem cell，McSC）分化成熟而来。McSC是成体干细胞的一种。
一般而言，成体干细胞会有两种截然不同的命运走向：一种通过自我更新维持自身，另一种则先进入名为“过渡扩增”（transit-amplifying，TA）的中间状态，可以快速增殖，然后分化成熟为具体的细胞类型。成体干细胞能否维持这两种走向，决定了身体组织器官能否正常地更新和修复，比如伤口愈合和毛发生长，都有赖于此。
然而，格罗斯曼医学院的研究人员通过谱系追踪（可以跟踪一种细胞及其后代）和3D活体成像的方法对小鼠体内的McSC进行持续的跟踪。结果发现，McSC的行为与其他的成体干细胞并不完全相同，甚至颠覆了以往的教条。
毛发的生长是由毛囊（hair follicles，HF）周期性地生长、退化、再生所驱动的。研究人员发现，在毛囊的休止期（telogen），大多数McSC位于毛囊的毛基质（hair germ，HG）区，少数情况下，McSC会出现在毛囊的隆起（bulge）区。这表明，对于头发着色和McSC的自我维持，HG区的McSC是主力军。
图2 毛囊结构（图源：[2]）
随后，研究人员追踪了HG McSC在毛囊周期其余时间的命运走向。结果发现，在毛囊生长初期（anagen），在毛球（hair bulb）区，出现了HG McSC生成的成熟黑色素细胞，这些成熟的黑色素细胞会在初期结束时死亡。同时，HG McSC还出现在隆起和上部外根鞘（upper outer root sheath，ORS up）的干细胞生态位，并表现出自我更新能力。在毛囊的生长中晚期（catagen），隆起/ORS up区的大多数McSC出现在毛囊下部。到下一个休止期，它们大多数回到了HG区域。
图3 HG McSC在毛囊生长周期中的两种命运走向，上图为自我维持走向，下图为分化成熟走向（图源：[1]）
研究人员进一步通过形态学观察和单细胞RNA测序对生长期早期的McSC的行为进行了考察，结果发现不论是形态上还是基因表达上，生长初期早期的McSC及其子细胞都变得更接近分化成熟的黑色素细胞，然而这种变化会在McSC迁移到隆起/ORS up区后退回。McSC的这种循环往复甚至可以维持两年之久——接近小鼠成年后的寿命。
鉴于此，研究人员提出大胆假设，猜想大部分HG McSC会随着HG的生长而分化为“过渡扩增”状态，McSC的自我维持依赖于它们的去分化。这有别于以往对成体干细胞的认知，即分化程度只会越来越深，不会出现逆转的情况。
研究人员接着着眼于一种晚期色素沉着基因Oca2，来追踪HG McSC中分化程度最高的那部分细胞的后续命运。结果发现，这群高度分化、甚至是位于HG最下部（称为“过渡扩增”区）的Oca2+ McSC都可以退回成未分化的McSCs；而且，没有McSC天生免于分化，所有的McSC都会经历“过渡扩增”状态；此外，即使长期处在促进分化的环境中，如紫外线照射，McSC依然可以恢复到未分化状态。
那么，McSC是如何完成去分化的呢？
过去的研究表明，WNT信号是McSC成熟分化不可或缺的，缺乏WNT信号将使得黑色素细胞再生不足，但是持续的、过多的WNT信号则会耗尽McSC。这次，研究人员观察到，随着毛囊向下生长伸长，WNT活性区域也随之向下移动，而在隆起/ORS up区，WNT信号遭到抑制。因此，研究人员猜测，WNT信号的下调与否，决定了McSC能否恢复到未分化状态。随后的实验证实了这一猜测，即McSC在干细胞生态位（隆起/ORS up区）和过渡扩增区（HG/毛球区）的移动能力，使它们能够面对不同的WNT信号水平，从而可逆地走向分化或去分化。
过去，科学家们发现，McSC比其他成体干细胞群失效更早，导致了人和小鼠出现白发。现在，研究人员所发现的这一机制的脆弱性说明了背后的原因——McSC在两个区域之间的移动容易遭到损害。
比如，当人或小鼠进入老年，毛囊在经历了多轮生长周期之后，越来越多的McSC会“卡在”隆起/ORS up区域而无法回到HG区域，虽然它们仍能在隆起/ORS up区域再生，但无法在HG区域进入“过渡扩增”状态并最终分化为黑色素细胞，也就无法为头发着色。对小鼠进行重复拔毛和强制再生加速毛囊老化的实验也证实了这一点，在隆起区域中含有McSC的毛囊比例从原来的10%上升到了50%。看来，白头发越拔越多，还是有一定道理的。
图4 反复拔毛强制再生使得小鼠毛发变白（图源：[1]）
研究的第一作者、纽约大学朗格健康中心的博士后Qi Sun表示，发现的这一机制可能同样存在与人类身上，因此，通过帮助“卡在”隆起区的McSC重新回到HG区域，或许是预防或扭转头发变白的一种可行方案。
研究的资深作者、纽约大学朗格尼健康中心Ronald O. Perelman皮肤病学系和细胞生物学系教授Mayumi Ito表示，团队正在计划研究恢复McSC移动的方法，或者直接在物理上将它们移回HG区域，使之恢复产生色素的能力。
另外，值得注意的是，McSC还是致命癌症黑色素瘤的关键参与者。这个研究中所发现的McSC发育可塑性或许解释了为什么黑色素瘤如此难以治疗。另一方面，McSC的过早老化或许是预防黑色素瘤形成的进化策略——如果细胞停止复制，也就无法产生导致癌症的突变。
参考资料：
[1]Sun, Q., Lee, W., Hu, H. et al. Dedifferentiation maintains melanocyte stem cells in a dynamic niche. Nature (2023). https://doi.org/10.1038/s41586-023-05960-6
[2]https://www.skin168.net/2013/10/hair-anatomy.html
[3]https://www.eurekalert.org/news-releases/986164
[4]https://www.nature.com/articles/d41586-023-00918-0
