施瑞立是中国国内首个也是全球任何其他监管机构首个批准的托珠单抗注射液生物类似药，适应症为类风湿关节炎、全身型幼年特发性关节炎和细胞因子释放综合征。.
图1 施瑞立在中国获批上市（图源：国家药品监督管理局）
其中特别值得注意的是，细胞因子释放综合征（cytokine release syndrome，CRS），也被称为细胞因子风暴（cytokine storm），是一种由于免疫应答过度失控，释放大量细胞因子引发严重全身炎症反应的综合征，临床表现以发热和多器官功能障碍为特征。许多重症新冠病毒感染者都会经历细胞因子风暴。对一些病例的分析发现，重症感染中，细胞因子IL-2R和IL6的指标更高，IL-6是与细胞因子风暴类似症状的先兆。
而托珠单抗（tocilizumab）是一种重组人源化抗人IL-6受体单克隆抗体，可特异性地结合可溶性和膜结合性IL-6受体，并抑制由IL-6受体介导的信号转导。目前，托珠单抗注射液已被纳入《新型冠状病毒感染诊疗方案（试行第十版）》和《新型冠状病毒感染重症病例诊疗方案（试行第四版）》，对于重症病例且实验室检测 IL-6水平明显升高者可试用。
此前，原研药托珠单抗（商品名：雅美罗）自2013年在国内首次获批起，陆续获批了类风湿关节炎、全身型幼年特发性关节炎、成年和2岁及以上儿童患者由CAR-T细胞引起的重度或危及生命的细胞因子释放综合征等适应症。在国外则获批了类风湿关节炎、巨细胞动脉炎、系统性硬化症相关间质性肺疾病、多关节型幼年特发性关节炎、全身型幼年特发性关节炎、细胞因子释放综合征等适应症，2022年12月21日，更是获批用于治疗新冠住院患者，成为首个FDA批准用于治疗COVID-19的单克隆抗体。
根据2022年6月渤健和百奥泰在欧洲风湿病学大会上公布的BIIB800/BAT1806三期临床研究数据，BIIB800/BAT1806与原研药在疗效、安全性、免疫原性、药代动力学上具有可比性。BIIB800是该生物类似药在渤健的研发代号，渤健在2021年4月获得了百奥泰授予的BAT1806在中国之外全球所有国家的注册、生产和商业化相关独占权利。
这项随机、双盲、平行、阳性对照的为期52周的国际多中心临床研究共有55家中心参与，入组了621例中重度风湿性关节炎患者。鉴于结果表现出与原研药高度的相似性，BAT1806/BIIB800的上市许可申请已经在2022年9月和12月分别获得欧洲药品管理局和美国食品药品监督管理局的受理。
对于施瑞立在中国上市，该三期临床研究的牵头人、北京协和医院风湿免疫科主任曾小峰教授表示：“生物制剂托珠单抗对于自身免疫性疾病有很好的疗效。全球临床研究显示，施瑞立与原研托珠单抗具有高度的一致性。百奥泰自主研发的施瑞立是国内获批的首个托珠单抗生物类似药，也是全球首个托珠单抗生物类似药。施瑞立的上市必将给中国自身免疫性疾病患者带来福音，为我们中国风湿病患者提供一个新的生物制剂。托珠单抗的上市也给新冠重症患者提供了新的救治方案。”
图2 曾小峰教授（图源：北京协和医院）
百奥泰创始人及首席执行官李胜峰博士表示：“我们很高兴施瑞立能作为全球首个托珠单抗生物类似药获批上市！中国目前正面临前所未有的 COVID-19 感染传播，施瑞立的上市也为新冠病毒感染患者，尤其住院重症患者提供了新的治疗选择。作为生物医药企业，积极参与投入到新发重大传染病的防治是我们应尽的社会责任。公司将一如既往，继续积极探索，不仅开发新冠治疗产品，而且探索、研究高效、广谱、能够预防新冠流行变异株感染的预防性生物制剂，为控制疫情做出应有的贡献。”
由于生物类似药能够达到与原研药相当的疗效和安全性，其可负担的价格所节省的医疗开支则成了其进入市场的巨大契机，尤其当更多生物类似药推向市场后，原研药的定价权将会面临挑战，这对于患者和政府而言，都是利好的。2020年至2024年，美国因使用生物类似药疗法而节省下来的资金预计将超过1000亿美元。
表1 百奥泰三期临床及上市阶段产品管线
资料来源：百奥泰官网丨制表：生物探索团队编辑团队
而成立于2003年的百奥泰在生物类似药的开发上不可谓不积极。目前正处于全球临床三期研究中的在研产品有BAT2506、BAT2206、BAT2306，分别参照欣普尼（戈里木单抗）、喜达诺（乌司奴单抗）、可善挺（司库奇尤单抗）进行研发。已经上市的产品中，除了施瑞立，格乐立和普贝希也均是生物类似药。2019年至今，生物类似药还为百奥泰带来了8 笔对外授权交易，出海到俄罗斯、美国、巴西等地，算是走出了一条拓展国际化商业版图的路子。
受到国家出台鼓励政策影响，国内生物类似药的研发也呈现出百花齐放的态势，并且极可能在接下来的两年里迎来上市热潮。回顾已上市的国内生物类似药上市后的市场表现，都取得了不错的销售业绩。不过蓬勃发展也意味着竞争加剧，并可能在将来迎来国家药品集中采购，国外药企也对生物类似药业务前景并不乐观。生物类似药的特性决定了药厂需要在研发、生产、患教、销售等诸多环节下苦功夫，但存在难点也就意味着可以形成壁垒，若能坚持差异化竞争的路线，就仍能抢占先机，获得回报。
参考资料：
[1]https://www.bio-thera.com/plus/view.php?aid=806
[2]https://www.lek.com/zh-hant/insights/ei/how-biosimilar-companies-can-survive-uncertain-future
