β位点淀粉样前体蛋白 (APP) 切割酶 1 (BACE1)可以通过切割APP生成淀粉样蛋白β (Aβ)，后者是阿尔茨海默病 (AD) 患者脑内斑块的主要成分。因此，BACE1一直被认为是治疗AD的传统靶点，但其应用仍面临许多挑战。最近的研究已经确定了 BACE1 在机体代谢、血管功能和免疫功能异常中参与重要作用。重要的是，研究显示在衰老过程中 BACE1 蛋白水平/酶活的异常升高，表明 BACE1可能作为衰老和与年龄相关疾病的共同轴。近日，中国科学技术大学生命科学与医学部神经退行性疾病研究中心暨中科大一附院脑衰老及脑疾病研究中心申勇教授和包红博士后在Cell Press细胞出版社期刊Trends in Molecular Medicine在线发表题为Unmasking BACE1 in aging and age-related diseases的综述。该论文首次全面系统地阐述了BACE1在衰老过程中的生理功能以及在衰老相关疾病的重要作用机制，并讨论了BACE1抑制剂或调节剂在缓解衰老以及衰老相关疾病中的潜在可能，而非局限于其作为治疗AD中的传统靶标。
BACE1 在慢性衰老过程中是如何失调的？
1.在正常衰老过程中 BACE1 表达的遗传调控
近年来，研究显示BACE1 在胰腺、肝脏、免疫系统和其他外周细胞或组织中普遍表达。BACE1启动子区域包含多个转录因子结合位点，如NF-κB、STAT1、T 细胞因子 4 和过氧化物酶体增殖物激活受体-γ (PPARγ)等。 这些转录因子及其上游/下游信号通路对于严格控制 BACE1 的生理作用非常重要。衰老相关刺激因子的积累会使这种严格控制的开关失效，导致 BACE1 在转录水平上被异常调控。在转录后水平上，相应的microRNA水平的降低以及Long non-coding RNA的异常也会导致BACE1蛋白水平的升高。 2. 衰老生理过程中 BACE1 的翻译后调控
BACE1作为一种跨膜蛋白，从内质网成熟到质膜，经历了许多翻译后修饰。这些修饰可调节 BACE1在细胞内的运输和稳定性，并且影响 BACE1 结构以及其与相关蛋白质的相互作用，从而调节 BACE1的表达和酶活。这些修饰以及调控修饰相关酶的异常都贡献了BACE1的表达以及酶活的异常。此外，内吞作用、溶酶体分选和逆行转运失调可导致 BACE1 在衰老过程中积累和错误定位（图 1）。因此，在衰老过程中，BACE1可以在不同水平上被调节，靶向BACE1上游和下游作用可能比直接抑制 BACE1 酶促中心更有效。
图1. BACE1 在衰老过程中的细胞内运输
衰老和年龄相关疾病：BACE1 功能障碍的结果？
1.中枢神经系统 (CNS) 和外周系统中鉴定出许多 BACE1 底物。BACE1表达水平和酶活在衰老以及年龄相关疾病过程中增强，表明其在这些过程中的关键作用。BACE1通过剪切衰老抑制性蛋白-Klotho引起血管功能异常、干细胞衰老以及线粒体功能损伤最终加快组织器官老化、认知衰退等衰老表型，同时导致心脑血管疾病、慢性肾病以及糖尿病的发生。（图2）
图2. BACE1 介导的 klotho 剪切在衰老和年龄相关疾病中的作用。
2. 胰岛素受体广泛分布于各种组织器官中，其介导的胰岛素信号通路在调控代谢，脑功能以及免疫系统功能具有重要作用。BACE1剪切胰岛素受体及其诱导的胰岛素抵抗可通过多种途径参与到加速衰老的过程。此外，胰岛素抵抗通过加重 Aβ 毒性、tau 蛋白缠结、炎症和血管内皮细胞损伤、线粒体功能障碍、高血糖、高胰岛素、脂质细胞积累、IGF系统失调、免疫细胞失调等参与到AD，肥胖与糖尿病以及各种癌症的发生（图 3）。
图3. BACE1 介导的胰岛素受体 (INSR) 在衰老和年龄相关疾病中的裂解。
3. Aβ 是 BACE1 和 γ-分泌酶剪切APP的副产物。Aβ会引起突触损伤、血管损伤、炎症诱导和免疫反应减弱。衰老过程中 Aβ的增加归因于 Aβ 产生和清除的失调。衰老过程中 BACE1 的增加可能会通过对APP 过度剪切 (1)、对LRP1 的裂解导致 apoE-LRP1 清除途径受损 (2) 以及对 Toll 样受体 (TLR) 和白细胞介素 1 受体 2 的剪切从而减少吞噬细胞的吞噬作用 (3)来加剧Aβ病理（图 4）。
BACE1 通过加重Aβ病理学来加速衰老。
BACE1在衰老过程中影响干细胞功能
干细胞衰老是机体衰老的一大重要特点。在神经系统中， BACE1 水平的增加会通过切割相应底物来负向调节神经干细胞的生物学功能。另外，升高的 BACE1 水平可能间接诱发炎症导致 BBB 功能障碍，例如，通过Aβ或对血管相关分子的裂解，从而损害干细胞微环境。在外周中，BACE1 介导的对底物（包括 APP、INSR 和 klotho）的异常剪切作用可以发生在多种细胞类型中，从而影响外周干细胞的正常功能。最近，基于干细胞治疗具有重启生理功能的能力而受到关注。 因此，进一步研究 BACE1对干细胞耗竭的病理作用可能成为抗衰老的新靶点。
总结与展望
衰老会加剧全身功能障碍并增加机体对衰老相关疾病的易感性，包括神经退行性疾病、糖尿病、心脑血管疾病和癌症。因此探究衰老的生理过程与衰老相关疾病间的共同轴将为延缓衰老以及治疗与年龄相关疾病提供新的思路。我们的工作阐述了衰老在各个水平上可诱导 BACE1 表达及其酶活。同时还系统地讨论了异常升高的BACE1通过酶活或非酶活的方式直接或间接地加速机体衰老的以及促进衰老相关疾病的发展，说明BACE1 可能是衰老和年龄相关疾病的共同轴。因此，需要将焦点转移到 BACE1 在衰老中的作用，而不是目前针对 BACE1 在晚期疾病中的理解。鉴于 BACE1 在与年龄相关的疾病中具有多种生理功能，目前正在开发或已经在人体中进行过测试的 BACE1 抑制剂或调节剂应当重新评估其在延缓衰老和治疗与年龄相关的其他类型疾病方面的潜力。
