导语：2022年4月8日，志健金瑞在美国癌症研究协会（AACR）年会上首次公布其自主研发的第二代RET抑制剂APS03118临床前关键研究结果，该研究结果显示APS03118是一种高选择性第二代RET抑制剂，体内外试验显示对多种RET基因变异抑制作用强，可用于对第一代选择性RET抑制剂产生耐药的患者。
图源：AACR官网
APS03118是志健金瑞自主研发具有创新结构并拥有全球自主知识产权不限癌种的创新药，主要针对RET基因改变导致的非小细胞肺癌、甲状腺癌、乳腺癌、结直肠癌及其他晚期实体瘤患者。
RET基因的发病机制主要是基因突变和基因融合，可以导致RET信号通路过度激活，从而参与不同肿瘤细胞的增殖、凋亡、侵袭，进而影响肿瘤的发生和进展。由于RET致癌基因存在于多种癌症中，它已成为“不限癌种”疗法的重要信号通路之一。携带RET基因变异的肿瘤主要依靠这一蛋白激酶的异常激活促进它们的增殖和生长，因此，这些肿瘤对RET抑制剂非常敏感。
尽管RET基因与人类多种肿瘤的发生密切相关，但以RET基因作为靶点的药物，目前只有selpercatinib和pralsetinib获批上市，对RET阳性患者具有良好治疗效果，但随后还是不可避免会发生耐药和疾病进展。此次，APS03118在AACR会议上公布的关键研究结果显示[1]，第一代选择性RET抑制剂主要的耐药机制除溶剂前沿突变（SFMs）RET G810R/S/C外，还包括屋顶突变RET L730I/M，守门员突变RET V804M/L/E和铰链突变RET Y806H。第二代RET抑制剂APS03118能够对导致第一代RET抑制剂耐药的溶剂前沿突变和一系列其他突变具有更强的抑制效果。关键数据具体如下：
APS03118是高选择性的第二代RET抑制剂
在Eurofins ScanMax测试中，APS03118在100纳摩尔化合物浓度下测试468个激酶，对RET具有高度选择性。而在Eurofins Safety47测试中，在10微摩尔化合物浓度下几乎无脱靶安全风险。
APS03118在体外检测中对RET基因改变具有强效抑制活性
在酶和细胞检测中，与selpercatinib和pralsetinib相比，APS03118对野生型（WT）和一系列RET突变和融合有效，特别是对导致RET抑制剂耐药的溶剂前沿突变（SFMs）RET G810R/S/C，屋顶突变RET L730I/M，守门员突变RET V804M/L/E和铰链突变RET Y806H。
APS03118在小鼠异种移植瘤模型中具有强效抑瘤活性
APS03118在KIF5B-RETPDX、KIF5B-RET V804M CDX和KIF5B-RETG810R CDX等小鼠异种移植瘤肿瘤模型中有强效抑瘤活性。在CCDC6-RET脑原位移植瘤PDX模型中，APS03118治疗组肿瘤完全消退，小鼠存活率为100%。
RET基因与人类多种肿瘤的发生密切相关，其中，肺癌是我国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，非小细胞肺癌是最常见的肺癌类型，临床中RET基因改变的非小细胞癌患者并不少见，此外，肺癌患者脑转移发生率高，其中RET融合阳性与较高的脑转移风险密切相关，24个月累计发生率大于60%[2]。APS03118可为RET基因改变导致的非小细胞肺癌、甲状腺癌等癌症提供更优治疗方案。
志健金瑞研发副总裁钟俊博士表示：“在临床前研究中，APS03118已经证明其在治疗RET基因改变的癌症方面具有巨大潜力，此次参加AACR会议，希望让更多人关注到RET靶点治疗，针对这一领域全球尚未满足的临床需求，为癌症患者提供更优的治疗方案，并为第一代选择性RET抑制剂产生耐药的患者提供更多治疗选择。”
今年年初，APS03118临床试验申请（IND）已获美国食品药品监督管理局（FDA）批准[3]，并获得美国FDA授予的快速通道资格[4]。APS03118在AACR会议上公布临床前关键研究结果，为正在启动的全球临床试验项目增添了更多信心。
北京志健金瑞生物医药科技有限公司是专注于癌症精准治疗的生物医药高科技公司，通过深入探索致癌驱动基因、蛋白结构和功能、合成药物化学，专注肿瘤驱动基因药物研发。志健金瑞旨在探索生命科学，创新精准癌症治疗，以突破性的肿瘤精准疗法为全球癌症患者寻求新生希望。
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参考资料：
[1]Alexander Drilon, Jun Zhong, Ying Lu, et al. Proceedings of the 113th Annual Meeting of the American Association for Cancer Research; 2021 April 8-13; New Orleans LA. Philadelphia(PA): AACR; 2022. Abstract nr {5363}.
[2]Jiyun Lee, Bo Mi Ku, Joon Ho Shim, et al, Characteristics and outcomes of RET-rearranged Korean non-small cell lung cancer patients in real-world practice, Japanese Journal of Clinical Oncology,2020,50(5)594–601.
[3]《重磅！志健金瑞不限癌种第二代RET原创新药APS03118获美国FDA临床批准》
[4]《研发加速！志健金瑞原创新药第二代RET抑制剂APS03118又获FDA快速通道资格》
