所谓“生活越来越好，纤维越来越少”，随着生活水平的提高，食物精细化程度也与日俱增，动物性食物所占比例大为增加，而膳食纤维的摄入量却明显降低。
膳食纤维曾一度被认为是一种“无营养物质”，因为它既不能被胃肠道消化吸收，也不能产生能量。但如今随着营养学和相关科学的深入发展，膳食纤维被营养学界补充认定为第七类营养素，和传统的六类营养素(蛋白质、脂肪、碳水化合物、维生素、矿物质与水)并列。
众所周知，膳食纤维有益于消化系统的健康，同时可以降低胆固醇。近日，有证据表明摄入纤维对脑健康也有重要影响。本月在发表于Nutritional Neuroscience杂志的一篇题为“Dietary fiberintake and risk of incident disabling dementia: the Circulatory Risk inCommunities Study”的文章（图1）中，日本研究人员提出高纤维饮食与降低患痴呆症的风险显著相关。
图1 研究成果（图源：Nutritional Neuroscience）
从1980年开始，研究人员开始收集数千名日本成年人的数据并对饮食中膳食纤维的摄入量进行调查，最终选定了3750名年龄介于40-64岁之间的受试者，从1999年到2020年对其进行连续随访，重点密切关注他们是否患上痴呆症。
图2 研究周期（图源：Nutritional Neuroscience）
研究者对受试者参与调查前24小时内所食用的食物及其数量进行编码，并使用食物成分标准表计算每种营养素（包括总纤维、可溶性和不溶性纤维）的摄入量以及每种食物的摄入量。在随访期间,一共出现了670例痴呆症患者，结果发现总纤维摄入量与痴呆症风险呈负线性相关。换言之，纤维摄入量越高，罹患痴呆症的风险越低。并且，上述总纤维摄入量与致残性痴呆的关联仅限于没有中风史的痴呆症患者（表1）。
表1 总纤维摄入量与痴呆症风险呈线性负相关
表格来源：Nutritional Neuroscience
该研究团队还检查了两种主要类型的纤维（可溶性和不溶性纤维）是否存在差异：燕麦和豆类等食物中发现的可溶性纤维对于人体内的肠道益生菌非常重要；全谷物、蔬菜和其他一些食物中发现的不溶性纤维同样有益于人体肠道健康。另外，研究人员发现，可溶性纤维的纤维摄入量与痴呆症之间的联系更为明显。
这项研究为预防痴呆症的饮食结构提供了新的见解，至于具体的机制还有待进一步证实。除上述研究以外，目前国内外对于治疗痴呆症的相关药物的研发也备受关注。
抗痴呆症药物研发进展
老年痴呆症，又称阿尔茨海默病（Alzheimer disease, AD），作为最常见的一种痴呆症类型备受关注。世卫组织发布报告称，预计到2030年，全球痴呆症患者人数将增幅40%，累计人数约7800万；到2050年，痴呆症患者人数将急剧增至1.39亿人。这一背景下，全球都在努力研究一种可以应对或延缓痴呆症的药物。
目前已上市的AD治疗药物主要有多奈哌齐、加兰他敏、美金刚和卡巴拉汀等，这些药物已被证明能够缓解AD症状、提高患者的认知能力和日常行为能力，但不能从根本上改善疾病状态或终止疾病进程。
▼ 国外药物研发如火如荼
表2 国外致力于AD新药研发的药企
数据来源：[6] | 制图：生物探索编辑团队
一、渤健新药aducanumab获批使用
2021年6月7日，FDA宣布渤健公司用于治疗早期阿尔茨海默病患者的新药Aduhelm（aducanumab，阿杜卡奴单抗）获得批准使用，它是一种高亲和力、靶向-Aβ构象表位的全人IgG1单克隆抗体，能够有选择性地与AD患者大脑中的淀粉样蛋白沉积结合，然后通过激活免疫系统，将大脑中的沉积蛋白清除。与此同时，它是第一个也是目前唯一一个通过减少大脑中的淀粉样蛋白沉积来解决该疾病的明确病理的治疗方法。
这也是2003年以来第一个获得FDA批准的新型阿尔茨海默症药物。该消息一出，渤健（Biogen，BIIB.US）股价一度暴涨，同时也提升了制药企业攻克阿尔茨海默病等精神疾病的信心。
二、lecanemab获突破性疗法认定
2021年6月23日，渤健和卫材联合宣布，美国FDA已授予在研AD抗体疗法lecanemab（BAN2401）突破性疗法认定。Lecanemab是一款人源化单克隆抗体，最初由Eisai和BioArctic联合开发。
Aβ以各种形式存在，包括单体、寡聚体、初原纤维、不可溶纤维，其中初原纤维是可溶性Aβ聚合物，通常大于100 kDa。有证据表明寡聚体和初原纤维比单体和不可溶纤维毒性更强。Lecanemab对初原纤维的选择性比单体高1000倍，比不可溶纤维高10-15倍。
突破性疗法认定的授予是基于IIb期临床试验Study 201的结果。试验结果显示，最高剂量（10 mg/kg）的lecanemab能够显著降低患者大脑中的淀粉样蛋白水平。并且试验中接受安慰剂治疗患者在扩展试验阶段转为接受lecanemab治疗后，淀粉样蛋白水平也显示出时间依赖性降低。
代号为Clarity AD的III期临床试验已经完成1795例早期AD患者的注册，将于2022年9月获得研究主要终点。
三、礼来AD新药获FDA突破性疗法，计划年内申报上市
2021年6月24日, 美国FDA授予礼来在研抗体药物donanemab治疗AD突破性疗法认定。Donanemab是一款靶向N3pG修饰的Aβ蛋白的抗体药物，其安全性、耐受性及有效性也将在后续研究中进行评估。
图3 FDA授予抗AD药物donanemab突破性疗法认定（图源：礼来官网）
四、百时美施贵宝22亿美元获得AD新药抗tau抗体
百时美施贵宝宣布将向Prothena支付8000万美元，以获得PRX005在美国的独家许可。PRX005是一款潜在Best-in-class（同类最优）的抗tau抗体，通过特异性靶向微管结合区（MTBR）内的一个区域来治疗AD，目前已启动I期临床研究。
五、葛兰素史克22亿美元获得2款first-in-class神经退行性疾病新药
去年7月2日，葛兰素史克（GSK）和Alector达成一项全球性战略合作，共同开发和商业化两款处在临床阶段的first-in-class（同类第一）单克隆抗体AL001和AL101，用于治疗神经退行性疾病。
▼ 国内药物研发不甘落后
表3 国内致力于AD新药研发的药企
数据来源：[2] | 制图：生物探索编辑团队
去年6月，先声药业与Vivoryon公司达成战略性合作，在大中华区开发和商业化两种由Vivoryon开发的AD药物，分别是处于临床IIb期的靶向N3pE的口服小分子谷氨酰肽环转移酶（QPCT）抑制剂Varoglutamstat (PQ912)，以及处于临床前研究阶段的单克隆N3pE抗体PBD-C06。
其中最值得一提的是甘露特钠胶囊（代号GV-971，商品名“九期一”），作为中国原创、国际首个靶向脑—肠轴的阿尔茨海默症治疗新药，它填补了全球阿尔茨海默症新药研发的17年空白。研究者还称该药物安全有效，可以延缓甚至逆转疾病进程，这在阿尔茨海默病治疗领域可谓独树一帜。
结语
多年来，全球各大药企，包括辉瑞、强生、礼来、罗氏、默沙东、阿斯利康等在内的国际制药巨头纷纷投入了巨大的经费进行阿尔茨海默症药物的研发，但都在临床试验阶段遭遇失败。即使在如此高的失败率之下，制药公司依旧看好阿尔茨海默症药物巨大的市场空间和刚性需求，因此在研发领域都争先恐后进行研究。
在阿尔茨海默症的研发上，我国创新药GV-971的上市轰动一时，给予阿尔茨海默症治疗新的希望。虽然依旧难以改变整个市场的研发困局，但是随着我国创新药研发实力的日益增强，也将为全球阿尔茨海默症新药研发摆脱困境带来新希望。
由于阿尔茨海默症涉及到的复杂发病机制，目前还不清楚这种疾病的许多决定性分子特征是病因、影响还是进展迹象，这加剧了识别和选择新药可行靶点的困难。另外，针对单一靶点的药物似乎很难有效控制或治愈阿尔茨海默症。相对于单靶点药物，多靶点药物可针对疾病的不同生理环节发挥作用并且具有不良反应少、临床使用剂量低、疗效显著等优点。因此，可为阿尔茨海默症和其他神经性病变的研究提供了新的方向和策略。
临床前实验模型的制约因素以及早期诊断的局限性是研发阿尔茨海默症新药的另外两大挑战。临床前的阿尔茨海默症大鼠实验的结果转化到人类身上非常有限；没有经过验证的非侵入性生物标志物，临床上很难诊断阿尔茨海默症，只有当临床症状更明显时才能确定，这也导致诊断经常延迟。
随着全球研发的进一步开展，相信未来AD领域将不断涌现全新研究视角与创新治疗方案，为广大AD患者带来新希望。
题图来源：BBC，仅用于学术交流。
撰文|郭海君
排版|露娜
参考资料：
[1]中国痴呆症患者超过1000万人 抗老年痴呆药物研发现状调查。
[2]哪些国内药企在研发阿尔茨海默病的治疗药物？
[3]未来30年全球痴呆症患者人数将破亿 新药研发迫在眉睫
[5]Kazumasa Yamagishi, Koutatsu Maruyama, Ai Ikeda, et al. Dietary fiber intake andrisk of incident disabling dementia: the Circulatory Risk in CommunitiesStudy. Nutritional Neuroscience, 2022; 1 DOI: 10.1080/1028415X.2022.2027592
[6]Aducanumab获批之后，阿尔茨海默病新药开发风起云涌
