2022年2月2日，全球领先生物制药公司诺和诺德公布2021年财年业绩。2021年，诺和诺德销售额达1408亿丹麦克朗（按当前汇率计算，约合215.01亿美元），以丹麦克朗计算增长11%，以固定汇率计算增长14%。诺和诺德在全球糖尿病市场的份额，从2020年的29.3%增至30.1%，公司的目标是在2025年获得全球糖尿病市场的1/3份额（图1）。
图1 诺和诺德在全球糖尿病市场的份额（图源：诺和诺德2021年公开财报）
诺和诺德公司成立于1923年，是一家全球领先的生物制药公司，总部位于丹麦。公司以推动改变战胜糖尿病和肥胖症、罕见血液疾病、内分泌紊乱等其他严重慢性疾病为目标。截至目前，诺和诺德在全球80个国家和地区拥有约4.58万名员工，向全球170个国家和地区提供产品和服务。
GLP-1为诺和诺德主要增长推动因素
目前诺和诺德糖尿病领域的销售额主要由GLP-1类似物产品推动增长（表1）。2021财年，诺和诺德GLP-1产品营收合计535.97亿丹麦克朗（约合81.4亿美元），以丹麦克朗计算增长28%，以固定汇率计算增长32%。GLP-1产品在公司整个糖尿病药市场的占比，从12个月前的21.9%增加到26.5%。
表1 诺和诺德2021年度财报
表格来源：诺和诺德2021年公开财报
GLP-1，即胰高血糖素样肽-1，是人体肠道L细胞分泌的一种肠促胰岛素分泌激素。GLP-1类药物能刺激胰岛素自然分泌、降低食欲、减少食物摄入，从而降低血糖水平。研究表明，GLP-1受体激动剂对心脏和肝脏等器官具有其他有益作用，目前主要用于治疗II型糖尿病和肥胖症。
自2005年首个来自蜥蜴的GLP-1类似物艾塞那肽(Byetta)上市以来，全球已有近10款GLP-1受体激动剂类降糖药获批上市（表2），包括艾塞那肽、利拉鲁肽、阿必鲁肽、度拉鲁肽和索玛鲁肽等。目前，诺和诺德在降糖领域的GLP-1产品组合，包括Victoza®（利拉鲁肽注射液），Ozempic®（索马鲁肽注射液）和Rybelsus®（口服索马鲁肽）三种。
表2 全球及国内已上市GLP-1受体激动剂产品情况
数据来源：FDA官网｜制表：生物探索编辑团队
其中，Victoza®为一日一次注射液，2009年在欧盟上市，2011年在中国上市（商品名为“诺和力”）（图2）。Victoza®与人GLP-1同源性达到97%，是目前全球累计销售额最高的GLP-1受体激动剂。2021财年，Victoza®销售额下降了20%，达150.54亿丹麦克朗（约合22.86亿美元）。
图2 Victoza®和Rybelsus®产品图
Ozempic®和Rybelsus®为Semaglutide（司美格鲁肽，一种长效GLP-1类似物）的两种剂型。Ozempic®为一周一次注射液，2017年上市，现已在72个国家/地区推出，2021年4月27日获批在中国上市（商品名为“诺和泰”）。Rybelsus®作为全球第一款创新口服GLP-1受体激动剂，是扩大糖尿病治疗选择的一项重大突破。Rybelsus®2019年9月获得FDA批准在美上市，目前已在30多个国家上市（图2）。
2021财年，Ozempic®销售额以丹麦克朗计算增长59%，以固定汇率计算增长64%，达到337.05亿丹麦克朗（约合51.47亿美元）；Rybelsus®销售额以丹麦克朗计算增长158%，以固定汇率计算增长168%，达到48.38亿丹麦克朗（约合7.39亿美元）。
在减肥领域，诺和诺德推出的GLP-1产品包括Saxenda®（利拉鲁肽注射液）和Wegovy®（司美格鲁肽注射液周制剂，2.4 mg规格）。上述两个产品在2021年贡献营收84亿丹麦克朗（约合12.83亿美元），同比增长50%。如计算上减肥领域的上述两款GLP-1类药物，2021年诺和诺德GLP-1类药物合计贡献营收达95亿美元，近100亿美元。
利拉鲁肽占据中国GLP-1市场绝对垄断地位
在中国市场，2021年诺和诺德销售额达160.19亿丹麦克朗（约合24亿美元），以丹麦克朗计算增长14%，以固定汇率计算增长11%。中国地区市场占全球市场份额11%（图3），业绩稳步增长主要归功于GLP-1利拉鲁肽进入国家医保后快速放量。
图3 诺和诺德全球区域市场份额（图源：诺和诺德2021年公开财报）
利拉鲁肽（Victoza®）2011年以商品名“诺和力®”在中国上市，但高昂的原研药价格使得市场规模并不大，直到2017年进入国家医保目录，价格由723元/支降至410元/支，此后利拉鲁肽迅速放量，2019、2020、2021年利拉鲁肽在中国业绩分别为8.98、10.33、15.44亿丹麦克朗。2021年销售额约合14.94亿人民币，同比增长45%。
据西南证券研究报告统计，2019年利拉鲁肽PBD销售额达到2.2亿元，占我国GLP-1市场份额为92%。2021年，利拉鲁肽凭借14.94亿元的销售业绩，占据中国GLP-1市场绝对垄断地位。
但目前，GLP-1受体激动剂在国内仍属于小品类，还处于市场培育期。从2015年开始GLP-1受体激动剂的销售占比呈现缓慢上升趋势，2019年国内GLP-1受体激动剂市场规模为11亿元，占比约为3%，胰岛素以及双胍类、磺脲类和α-糖苷酶抑制剂类等传统口服药物仍占较大比例。国外GLP-1市场份额已快速提升至19%，国内还有很大的提升空间和市场潜力（图4）。
图4 我国糖尿病市场主要药品占比情况（图源：西南证券研究发展中心）
索玛鲁肽在国内上市并快速进入医保
2021年4月27日，中国国家药品监督管理局（NMPA）批准诺和诺德旗下诺和泰®（Semaglutide，司美格鲁肽注射液，俗称索玛鲁肽）上市，用于每周皮下注射一次，辅助饮食和运动以改善II型糖尿病（T2DM）患者的血糖控制。诺和泰®是继诺和力®之后，诺和诺德在中国上市的第二款GLP-1新药产品，也是国内市场第八款GLP-1受体激动剂相关药物。
2021年12月3日，根据国家医疗保障局最新公告，诺和诺德的诺和泰®（司美格鲁肽注射液）被纳入《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录（2021年）》。药融云数据（www.pharnexcloud.com）显示司美格鲁肽注射液进入医保前价格：1.5 ml/支和3 ml/支，分别为1120元/支；1904元/支。降价后，3 ml/支价格为：814元/支，降价幅度超过57%。1.5 ml/支价格为479元。
作为中国首个且目前唯一具有心血管适应症的适用于成人2I型糖尿病患者的GLP-1RA周制剂，诺和泰®半衰期长达7天，实现一周一次给药，安全强效控糖、“按需”精准达标，并具有全面心血管代谢获益。诺和泰®被纳入医保目录报销体系，将使更多中国II型糖尿病患者受益于这一有效、简便、安全的治疗方案。
索玛鲁肽进入新版医保目录非常迅速，距离产品在中国市场首次获批（first in market）仅仅7个月。2021上市首年，诺和泰®的中国（涵盖中国香港、中国澳门、中国台湾等地区）业绩达到3.03亿丹麦克朗。
利拉鲁肽专利过期，仿制药研发扎堆并进
由于原研利拉鲁肽的晶体专利已于2020年到期（表3），目前已有10多家企业在我国进行了利拉鲁肽注射剂的仿制，包括翰宇药业、通化东宝、江苏万邦（复星医药旗下）、联邦制药、东阳光药、润众制药及九源基因（华东医药旗下）等。其中，7家企业正在进行三期临床试验，5家企业启动一期临床获BE试验。
表3 诺和诺德重点市场专利状态
表格来源：诺和诺德2021公开财报
目前进展最快的是华东医药，2021年9月，CDE官网显示，华东医药利拉鲁肽注射液糖尿病适应症的上市许可申请获得受理，按照相关药品注册法规，有望于2022年获批上市。据了解，这是首款报产的国产利拉鲁肽生物类似药。仿制药一旦在国内获批上市，价格将冲击原研药。
索马鲁肽在中国的专利到期时间是2026年。通化东宝已经提前布局索马鲁肽，率先进行临床前研究，有望在专利到期之际，实现迅速上市。而自2019年口服索马鲁肽上市以来，全球也掀起了口服GLP-1受体激动剂研究的浪潮。目前，国内仅有恒瑞和华东医药的口服制剂新药进入临床阶段。
作为目前最理想的降糖药，GLP-1受体激动剂可有效降低血糖，利拉鲁肽、索马鲁肽还被证明具有心血管获益功效。虽然受价格较高、患者认知程度不高等因素影响，目前GLP-1在中国市占率仅为3%，但随着GLP-1逐渐纳入医保降低费用，以及GLP-1被2020年最新糖尿病协会发布的共识文件推荐使用，同时国产仿制药及新药陆续推出，势必会推动未来我国GLP-1类药市场份额快速提升。
撰文|李瑛
排版|乔维钧
参考资料：
[1]https://www.novonordisk.com/content/dam/nncorp/global/en/investors/irmaterial/annual_report/2022/novo-nordisk-annual-report-2021.pdf
[2]喜讯|新型长效GLP-1类似物诺和泰®纳入国家医保目录。
[3]西南证券医药行业专题报告：GLP-1引领全球降糖药时代变革。
[4]深耕代谢疾病：诺和诺德2021年GLP-1类药物贡献营收95亿美元。
[5]首仿战打响！华东医药利拉鲁肽注射液申报上市为国产首家。
