细胞因子是调节各种免疫反应的重要因素，在疾病的诱导、起始、进展和减轻中起着关键作用。因此，确定细胞因子调节疾病状态的机制有助于设计新的治疗方法。
其中，白介素IL-21（Interleukin-21）是主要的免疫调节剂之一，通过影响多种免疫细胞来调节各种免疫应答。IL-21能增强免疫细胞的抗原特异性反应，促进T细胞和NK细胞的抗肿瘤活性，在B细胞分化和生发细胞发育中起着关键作用，表明IL-21可能是开发肿瘤免疫疗法的潜在靶点。目前靶向IL-21的药物主要还在临床前或临床一期。
1. IL-21：多效性细胞因子
IL-21是一种四螺旋束的细胞因子，属于IL-2家族的成员，对淋巴细胞和骨髓细胞具有多种生物学效应。IL-21主要由活化的CD4+ T细胞、NK细胞、TFH细胞、Th17细胞分泌，增强免疫细胞的抗原特异性反应，促进CD8+ T细胞和NK细胞的抗肿瘤活性。IL-21影响多种细胞类型，包括T、NK、B、DC等。
参考文献：Rosanne and Warren
1.1 IL-21对T细胞的影响
IL-21对T细胞的作用是多效应的，包括增强细胞增殖和细胞毒性作用。IL-21增加CD4+ T细胞的增殖，与IL-6共刺激它们分化成Th17细胞。Th17细胞负责在多种疾病状态下产生致病性炎症反应。IL-21也可通过STAT3依赖性诱导IL-10表达而具有免疫抑制功能。
1.2 IL-21对NK细胞的影响
IL-21能诱导NK细胞的成熟，并增强其细胞毒性。IL-21R表达于激活的NK细胞，诱导杀伤细胞产生多种细胞因子，如IFN-γ、穿孔素等。NK T细胞是参与自身免疫、过敏、感染和肿瘤排斥的T细胞，IL-21与IL-2或IL-15组合能诱导NK T细胞的增殖，对NK T细胞产生调节作用。
1.3 IL-21对DC细胞的影响
DC是体内最重要的抗原递呈细胞，负责对抗原的摄取、加工、处理和分类，并将抗原信息递呈给T细胞，启动抗原特异性T细胞应答。IL-21降低MHCⅡ类分子在DC细胞的表达，这一功能与IL-10的功能相似，不同之处是IL-21主要降低CCR1和CCR5的表达，IL-10主要降低CCR7的表达。
1.4 IL-21对B细胞的影响
IL-21可显著影响B细胞的增殖、存活、分化和免疫球蛋白反应。IL-21可以在共刺激性T细胞信号的情况下刺激B细胞增殖和分化，在没有T细胞信号或存在Toll样受体（TLR）信号的情况下，IL-21潜在地诱导B细胞凋亡。IL-21还刺激抗体产生，从而增强宿主对各种恶性肿瘤和传染病的防御。IL-21在B细胞分化和免疫球蛋白生成中起着重要作用，因此在过敏反应中具有重要作用。
2. IL-21信号通路
IL-21与其受体结合后进行免疫应答。IL-21受体（IL-21R）是一个由独有的亚单位和γ链组成的异二聚体，在淋巴细胞和造血细胞表面广泛表达。γ链可与IL-2、IL-4、IL-7、IL-9和IL-15等细胞因子结合。IL-21R亚单位为配体识别结合部位，γ链为信号转导单位。IL-21/IL-21R主要通过蛋白酪氨酸激酶JAK/信号转导和转录激动子SATA通路进行信号传导，活化JAK（JAK1和JAK3），随后磷酸化STAT1、STAT3、STAT4和STAT5，最后进入细胞核内调节相应基因的表达。此外，IL-21也能激活丝裂原激活的蛋白激酶MAPK家族成员。
参考文献：Rosanne and Warren
3. IL-21的研究应用
在肿瘤治疗方面，IL-21毒性较IL-2低，在免疫调控中增强机体的抗肿瘤能力。根据小鼠模型、细胞系和临床试验中的研究发现IL-21在实体瘤及其他类型的癌症中具有抗肿瘤的潜力。IL-21还能通过促进B淋巴细胞产生肿瘤特异性抗体来增强机体的体液免疫。
IL-21单独或与其他细胞因子联合在体外诱导肿瘤特异性CD8 T细胞，可形成用于过继免疫治疗的优质抗肿瘤细胞。这一点尚未被临床开发，但却是一个有希望的前沿领域。
在自身免疫性疾病方面，IL-21的过表达可引起致病性自身抗体的产生，导致自身免疫性疾病的发生。IL-21及其受体阻断剂对自身免疫性疾病和炎症可能具有治疗效果。
在抗病毒免疫方面，慢性淋巴细胞性脉络膜脑膜炎病毒（LCMV）感染模型的研究可以证实IL-21的重要作用。靶向IL-21可预防寄生虫引起的免疫学病理和组织损伤，具有潜在的治疗效果。
IL-21可作为一种潜在的疫苗佐剂，结合IL-21对NK、T、B细胞的生物学作用，及在小鼠模型中的有效抗病毒特性，在接种疫苗时或在免疫系统已耗尽的感染治疗期间，提高IL-21水平具有潜在的研究意义。
IL-21正在被深入研究，其生物学、信号机制和临床潜力的新信息不断涌现，为IL-21的临床评估提供了重要的基本见解和理论基础。无论是在癌症中，还是在自身免疫和潜在的其他疾病中使用IL-21抗体，可能产生有益的效果。
参考文献：
Rosanne and Warren, Interleukin‑21: a double-edged sword with therapeutic potential. Drug discovery.
Ghasem, et al. IL-21 and IL-21 receptor in the immunopathogenesis of multiple sclerosis. Journal of Immunotoxicology.
Michela, et al. IL-21: A Pleiotropic Cytokine with Potential Applications in Oncology. Journal of Immunology Research.
Danijela, et al. IL-21: An Executor of B Cell Fate. The Journal of Immunology.
Davide, et al. IL-21 as a therapeutic target in inflammatory disorders. Expert Opin. Ther. Targets.
LI-NA WANG. et al. Interleukin 21 and Its Receptor Play a Role in Proliferation, Migration and Invasion of Breast Cancer Cells. Canner genomics & proteomics.
