新冠病毒的全球大流行快速地推进了各国的疫苗研发进程，各种新成果层出不穷。通常，疫苗的主要成分包括抗原、佐剂、杀菌剂和灭活剂等。其中，佐剂主要发挥抗原递呈、抗原靶向和储存等作用，当它与抗原混合注入机体后，能够增强机体对抗原的免疫应答，而其本身无抗原性。
佐剂的安全性是一个十分重要而又容易被忽视的问题。临床设计时，需要充分考虑到佐剂、佐剂与疫苗使用时引起的不良反应。此外，与抗原一起递送的外来佐剂必须针对每种新疫苗进行完整的临床安全性试验，这也是如今疫苗开发耗费时间长的部分原因。
针对此问题，7月14日，由哈佛大学Wyss生物启发工程研究所和John A. Paulson工程与应用科学学院领导的研究人员从自身细胞出发，发现红细胞的先天免疫功能使其可以作为载体将抗原呈递到脾脏，从而产生免疫反应。这项技术无需外部佐剂即可引起强烈的疫苗接种反应，相关研究结果发表在PNAS杂志上。
https://doi.org/10.1073/pnas.2002880117
我们知道，红细胞占人体细胞的80%以上，其主要作用是将氧气从肺部输送到器官，但除此之外，它还是“先天免疫系统的活跃成员”，可以帮助人体抵抗感染。红细胞自然捕获循环中的某些细菌病原体后，通过氧化应激将其杀死，再把抗原呈递给脾脏中的细胞（APC），产生免疫反应。
红细胞如何将抗原运送到脾脏？
使用红细胞作为药物的输送工具，可不是新的想法，但此前技术都是瞄准了肺部。而脾脏是产生免疫反应的最佳靶向器官之一，因为它是红细胞和白细胞自然相互作用的少数器官之一。最新研究中，研究人员尝试着利用红细胞将抗原运送到脾脏。
这极其具有挑战，因为肺毛细血管中内皮的紧密接触使红细胞受到挤压，导致红细胞运载的“货物”在肺中被剪切掉。减少肺部摄取对于携带纳米颗粒的红细胞逃逸到肺部并将其“货物”运送到脾脏等其他器官至关重要。
首先，研究人员需要弄清楚如何使抗原足够牢固地黏附在红细胞上。他们通过使用卵清蛋白（能引起轻度免疫反应的抗原蛋白）包被聚苯乙烯羧酸盐，产生附着在红细胞上的纳米粒子。然后，需要减少肺部摄取使红细胞将“货物”顺利运送至脾脏。研究人员发现，当纳米粒子与红细胞的比例为300：1时，红细胞能够将“货物”快速传递到脾脏，同时又能抵抗肺的清除。
红细胞装载纳米粒子的示意图
红细胞承载的抗原否能诱导免疫反应？
在确定纳米粒子已成功地在体内递送至脾脏后，研究人员接下来需要评估纳米粒子表面上的抗原能否诱导免疫反应。他们每周一次给小鼠注射负载了纳米粒子的红细胞，持续三周，然后分析它们的脾细胞。结果显示，与给予“游离”纳米颗粒或未经治疗的小鼠相比，治疗组小鼠显示出的经历过抗原的T细胞多出8倍和2.2倍。这表明，此项技术能够诱导更高的血清蛋白特异性免疫反应。此外，在肺组织中未见明显的细胞免疫作用，表明脾脏输送和随后的全身作用更为明显。
纳米粒子递送脾脏后的免疫反应
红细胞承载的抗原诱导的免疫反应是否能预防或治疗疾病？
研究小组对小鼠进行了为期三周的预防性注射，然后给它们接种了在表面表达卵清蛋白的淋巴瘤细胞。与对照组和游离纳米粒子组相比，接受红细胞承载抗原的小鼠肿瘤生长慢了约3倍，并且存活的癌细胞数量较少。值得注意的是，治疗组的小鼠在整个研究过程中全部保持无肿瘤状态。这项技术显著延长了肿瘤的指数，从而增加了采用其他策略进行治疗干预的机会。
红细胞承载纳米粒子的免疫治疗作用
这项研究为使用人类自身细胞进行疾病预防和治疗的发展打开了新的大门。基于人体“自我”细胞的无佐剂疗法是推动疫苗研发的独特手段。红细胞输送已经应用了几个世纪，它们增强免疫反应的能力可以使其成为外来佐剂的安全替代品，从而提高疫苗的效力和生产速度。
我们期待这项研究能推进佐剂和疫苗的研究进程，实现疫苗更安全更有效的应用，尤其是应对新冠疫情的全球大流行，或许有助于早日找到对抗病毒的方法。
参考资料：
1. Erythrocyte-driven immunization via biomimicry of their natural antigen-presenting function
