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制药公司都希望自己的“重磅炸弹”、“明星药物”能够尽可能地得到专利保护，以抵挡仿制药的竞争。然而2019年，不少大型药企都面临着这一考验。
3月初，FiercePharma最新发布了一份名单——“Top 10 drugs losing exclusivity in 2019”，列举了2019年10款可能面临仿制药竞争的明星药物。
其中，辉瑞的Lyrica（乐瑞卡，畅销的止痛药）、GSK的Advair（沙美特罗，呼吸系统疾病畅销药）、罗氏的Rituxan（美罗华，抗癌单抗）、吉利德的Harvoni（丙肝畅销药）等热门的品牌药物预计将在今年面临新一轮的仿制药竞争，包括Mylan、安进等在内的医药巨头都面临着仿制药的压力。
FiercePharma使用了OptumRx 通用产品线预测（generic pipeline forecast），并查阅了生命科学市场情报公司Evaluate的数据，以及公司电话会议、SEC文件。药物按照2018年在美销售额进行排名。
1# Rituxan（美罗华）
公司：罗氏
2018年美国销售额：42.9亿美元
适应症：血癌、类风湿性关节炎
预计竞争期：2019年下半年
2018年，Rituxan在美国的年收入约为42.9亿美元，比2017年增长4％，部分原因是由于缺乏有力的生物仿制药。而在欧洲，Rituxan就没那么幸运了，由于仿制药竞争，销售额下降了47％。现在，这场竞争也即将在美国、中国上演。
2018年11月，由Celltrion和Teva合作研发的生物仿制药Truxima获FDA批准上市，成为美国首个利妥昔单抗生物仿制药。预计这款药物将在今年年中进入市场。除了Truxima，安进、辉瑞和Sandoz也是生物仿制药开发商之一，都布局了这条产品线。
在中国，2月25日，首个国产美罗华——由复宏汉霖研发的利妥昔单抗注射液（商品名：汉利康）获批上市，适用于非霍奇金淋巴瘤。这是罗氏Rituxan在中国首次遇到竞争者。此外，包括信达生物、神州细胞工程、喜康生物、海正药业等在内的多家公司的利妥昔单抗生物类似药正处于临床Ⅲ期。
目前，罗氏尚未针对Rituxan在美销售业绩下滑做出具体预期。制药主管Bill Anderson在公司第四季度电话会议上表示，预计将在下半年出现一些影响。
2# Lyrica（乐瑞卡）
公司：辉瑞
2018年美国销售额：35亿美元
适应症：神经疼痛和纤维肌痛
专利到期日： 2019年6月30日
根据Evaluate提供的数据，自2004年首次获批以来，乐瑞卡迄今为止的销售额超过300亿美元。但是，美好的时代即将结束，预计其将在今年年中面临仿制药的冲击。专利到期后，辉瑞或将面临数十亿美元的损失。目前，Teva、Mylan、Sandoz和许多其他仿制药公司已经准备就绪。
辉瑞公司在去年年底就失去了Lyrica的独家经营权，但FDA为其延长了6个月，以便在一组儿科患者中测试该药物。
为了挽救损失，辉瑞自己也正在通过研发仿制药而向其他顶级品牌药发起挑战，例如针对强生的Remicade（治疗类风湿性关节炎和克罗恩氏病的单抗）的生物类似物Inflectra。
3# Herceptin（赫赛汀）
公司：罗氏
2018年美国销售额：29.08亿美元
适应症：乳腺癌，胃癌等
预计竞争期：2019年下半年
赫赛汀是罗氏面临仿制药竞争的又一畅销药物。目前，已有3种赫赛汀生物仿制药获得FDA批准。
1998年，赫赛汀获批上市，现已成为治疗HER2阳性乳腺癌的主要药物。2018年，赫赛汀的销售额达到29亿美元。参考Evaluate数据，自首次上市销售以来，赫赛汀的总收入值达到365亿美元。
2019年6月18日，赫赛汀将失去一项关键专利保护。为了应对竞争，罗氏希望可以加速“集成药物”Kadcyla的研发，同样适用于HER2阳性乳腺癌。
4# Avastin（安维汀）
公司：罗氏
2018年美国销售额：29亿美元
适应症：转移性结直肠癌、非鳞状非小细胞肺癌、胶质母细胞瘤等
预计竞争期：2019年下半年
除了美罗华和赫赛汀，罗氏预计另一款畅销抗癌药物安维汀同样也会在下半年受到生物类似物的冲击。2018年，这三款药物在美国的销售额超过100亿美元。
安维汀于2004年获得批准，可治疗多种类型的癌症，包括转移性结直肠癌、非鳞状非小细胞肺癌、胶质母细胞瘤和转移性肾细胞癌。2018年，安维汀在美国的销售额达到29亿美元，稍逊于赫赛汀。自首次上市以来，安维汀在美国的销售额总计超480亿美元。
目前，安进旗下的安维汀生物仿制药Mvasi已经获得欧盟的批准。此外，辉瑞、三星和Celltrion也都有布局这款生物类似物。在中国，信达的安维汀生物仿制药也已经在申请上市中。
为了缓解仿制药冲击，罗氏正在抓紧布局其他产品线，包括治疗多发性硬化症的Ocrevus、治疗血友病的Hemlibra以及最近刚获批的首款具有新作用机制的抗流感药物Xofluza。
5# Epclusa和Harvoni
公司：吉利德
2018年美国销售额：17.36亿美元
适应症：丙型肝炎
仿制药推出： 2019年1月
“吉三代”Epclusa和“吉二代”Harvoni是吉利德旗下治疗丙肝的明星药物。2016年Epclusa获FDA批准上市，适用于全基因型的丙肝，迄今为止在美销售额已经接近90亿美元。2018年，Epclusa在美国的销售额为9.34亿美元，而Harvoni的销售额达到8.02亿美元。
为了应对高价药争议、仿制药竞争，吉利德采取了“先发制人”——成立新子公司Asegua Therapeutics，授权印度制药公司生产丙肝仿制药物。这种模式在业界是前所未有的。这一举措部分造成了吉利德的销售业绩的下降。
吉利德不得不寻求其他方面的增长，部分是通过并购。2017年，公司以120亿美元收购了Kite，旗下的CAR-T药物Yescarta在去年创造了2.64亿美元的收入。
6# Sensipar
公司：安进
2018年美国销售额：14.3亿美元
适应症：拟钙剂
预计竞争期：2019年年中或之后
Sensipar是一款拟钙剂钙敏感受体激动剂，适用于包括接受透析慢性肾病患者的继发性甲状旁腺功能亢进、甲状旁腺癌患者的高钙血症、原发性甲状旁腺功能亢进患者的高钙血症。Sensipar的专利已到期一年，但是因为难以仿制，目前已上市的仿制药还很少。
2018年，Sensipar在美国的销售额降至14.3亿美元。目前，安进正在积极应对仿制药冲击，例如针对一些仿制药企业进行专利诉讼。专业人士分析，有十多家仿制药公司试图击败Sensipar，安进与其中大部分达成和解。
根据FDA橙皮书，Sensipar的剩余专利将于2026年到期。“我们对包括知识产权的实力充满信心，” 公司首席财务官David Meline在第四季度电话会议上表示。“但是，竞争的时间和强度的不确定性将一直存在，直到诉讼结果变得清晰。”
除了Sensipar之外，Amgen旗下的Neulasta（一种重组的人粒细胞巨噬细胞集落刺激因子，适用于提升患者体内的白细胞数量）、Epogen（抗贫血药物）和Enbrel（抗炎药物）同样也面临着生物仿制药竞争。
7# Advair
公司：GSK
2018年美国销售额：14.2亿美元
适应症：哮喘和慢性阻塞性肺病
预计竞争期：2019年2月
早在2010年，Advair药物本身的专利就已经到期，但是因为其配套的Diskus吸入器技术（2016年专利到期）难以复制，所以很多仿制药并未成功。2013年，Advair在全球的销售额为52.7亿英镑，达到销售峰值。2018年，Advair的销售额降至24英镑。
2019年2月，Mylan的仿制药Godot获FDA批准上市。这意味着GSK的Advair将迎来新的仿制药冲击。据悉，Godot的市场定价是Advair的30%。但是分析师指出，由于折扣等因素，Godot最终的价格比Advair便宜20%。无疑，这是一场价格战，Mylan自然希望在其他竞争者加入之前最大限度地占领市场。
Evercore ISI分析师Umer Raffat预测，Mylan的仿制药可能会在2019年创下2.5亿美元的营收额。
8# Restasis
公司：艾尔建
2018年美国销售额：12亿美元
适应症：干眼症
预计竞争期：2019年3月31日以后
Restasis的专利保护之路有点“独特”：艾尔建将其专利转让给美国一个原住民部落，再让该部落将专利独家授权给艾尔建。这一做法引发了很大的争议。
但是，这并不是万全之策。艾尔建也在专利之争中遭遇了一系列法律失败，例如Mylan在联邦法院的案件中胜诉，使得Restasis专利无效。
但是，仿制Restasis却并不容易，目前Restasis依然拥有市场的“独有地位”。2018年，Restasis的销售额达到12亿美元。现在，公司高管们表示，他们希望至少在3月底之前能够继续保持对Restasis的垄断地位。
9# Letairis
公司：吉利德科学
2018年美国销售额：9.43亿美元
适应证：肺动脉高压症
预计竞争期：2019年第二季度
今年，吉利德预计除了肝炎药物面临仿制药竞争之外，旗下的肺动脉高压症治疗药物Letairis同样也存在危机。
2007年Letairis获批上市，2018年专利到期。Letairis一直是吉利德重要的收入来源。公司预测，Letairis的仿制药将于2019年第二季度上市。
近日，吉利德挖走了罗氏的一位高管Dan O'Day，3月1日任职CEO。有人分析，这一人事变动后，吉利德将加大对癌症领域的投入力度。
10# Suboxone film
公司：Indivior
2018年美国销售额：7.78亿美元
适应症：阿片类药物依赖
预计竞争期：2019年2月
Suboxone film用于治疗阿片类药物成瘾，这款药物已经成为Indivior收入的主力，2018年在美国的销售额达到7.78亿美元（公司总收入为7.9亿美元）。
但是，仿制药的出现将打破这一安稳。为了保护专利，Indivior曾提出诉讼，禁止印度公司Dr. Reddy’s Laboratories推出仿制药，但是被法院驳回。这一失利让Indivior股价下跌超过40％。
Indivior已经制定了应对销售损失的“应急计划”——将重心放在Sublocade以及新型精神分裂症药物Perseris上。据悉，公司将计划裁员，重新调整研发支出优先级，以及推出Suboxone film的授权仿制药。
参考资料：
Top 10 drugs losing exclusivity in 2019
