本文转载自“美中药源”。
今天著名生物技术VC Third Rock和Arch联手其它几家VC出资1.91亿美元创立以寻找所谓修正基因的Maze Therapeutics，技术创始人包括哈佛、斯坦福、UCSF、Broad的著名科学家，也挖来罗氏的数据高管。Maze有3、4个项目可以马上开始，虽然细节没有公布但据说包括小分子和基因疗法。
【药源解析】：多数疾病的发生都很复杂，有些人虽然有发病基因变异、但并无症状。即使同卵双胞胎虽然基因组成完全一样但得同样疾病的机率对多数疾病并不高，针对同一靶点的药物也极少在所有患者有效，说明患者的整体基因组成、生活环境、和其它偶然因素会对同一蛋白功能改变做出不同应答。日常生活也经常遇到违反所有健康生活方式的人反而越活越年轻，如滚石乐队的Keith Richards，而有些人早睡早起还是该得什么病得什么病。基因背景对基因变异表型和药物应答的重要影响是个很早就知道的现象。
对于多基因疾病如糖尿病比较容易理解为什么单个疾病风险不足以决定症状的轻重或有无，毕竟集体领导不能一言堂。但有些单基因疾病同一基因、同一变异患者的严重程度也不同，一个假说是存在所谓的修正基因来弥补致病基因的功能缺失或异常，如一个基因表达会影响其它基因的表达。一个例子是高雪氏症，虽然都是GBA1变异引起但症状轻重差很多。另一个例子是镰刀贫血症，虽然是同一基因变异造成、同样患者症状差异很大。而且如果有第二个变异反而会令血红蛋白功能有所恢复，这令药物干预成为可能。这好比多数球队如果没有守门员输球机会很大，但如果后卫线很强悍却不一定输球、至少不会输很多。如果前锋线也很强大或许可以压着对方打还会赢球，翻译到疾病就是没有症状。
患者并不会关心自己哪个基因出了问题，只关心是否会出现症状或影响寿命。所以即使不干预发病基因也是可能延缓症状的发生，寻找这类能干扰致病基因表型的修正基因是Maze的主要目标。对于很多常见大众病来说这可能就是多数药物的主流工作机理。单基因变异疾病即使没有药物能改变该基因功能也可以通过改变其它基因功能大幅度缓解症状和延长寿命。一个著名的例子是囊肿性纤维化（CF），在CFTR药物出现之前仅凭借各种控制症状药物也把平均寿命从一岁升高到30岁。当然现在的CFTR组合有望大大延长患者寿命。
或许有人问找个好守门员不是比依靠后卫更高效的策略吗？理儿是这么个理儿，但是疾病治疗远比足球比赛复杂。所有糖尿病药物都降糖但多数没有降低CV风险，直到最近SGLT和GLP药物的出现、有时候守门员也是尸位素餐。更关键的是很多靶点现在还无法用药物有效控制，多个切入方式会增加成功几率。这也是为什么这些顶级VC不断支持Moderna、Relay这样新技术平台的原因。这更是长线投资，是为20年后能在这些平台上出现Spark、Alnylam这样当年也被认为是在追逐高不可及技术的公司。当然寻找修正基因会和寻找致病基因同样复杂、甚至更为复杂。而对于多数疾病来说致病基因（即靶点）界定与确证仍然是药物发现的最主要瓶颈，所以这个策略也会如同迷宫探索、这个公司叫做Maze是认真的。
