2018年注定是不平凡的一年，无论体细胞克隆猴中中和华华的诞生，还是古代混合人种的发现，亦或是石墨烯魔角实现超导大大提高能源利用率，这些都终将做为精彩瞬间而被历史铭记。而在生物学领域基因编辑、精准医疗、高通量测序等只出现在教科书上的词开始走进大众生活。纵观本年度高通量测序领域的当红小花旦--Hi-C技术，又一如既往的收获了众多“首篇”力作。按照惯例，小编为大家奉上一年一度的安诺独家Hi-C经典文章盘点，看点有哪些，一探便知。
2018 Hi-C技术突破性进展一览表
医学研究领域
2018.04 首次为增强子在多种癌症中的作用提供了系统的观点
2018.05 首次整合Hi-C、eQTL、表观基因组注释数据探究骨质疏松症的发生
2018.08 首次成功破译人类二倍体单细胞基因组的3D结构
动物研究领域
2018.07 首次揭秘斑马鱼三维基因组特征
2018.07 首个北京鸭基因组三维结构解析(安诺合作)
植物研究领域
2018.04 进一步深入解析水稻染色质的精细结构特点(安诺合作)
2018.11 首次获取穿心莲染色体水平的参考基因组(安诺合作)
微生物研究领域
2018.10 首个病毒与宿主Hi-C互作研究
一、医学研究领域
A pan-cancer analysis of enhancer expression in nearly 9000 patient samples[1]
发表期刊: Cell(IF=31.398)
利用TCGA数据库RNA-seq数据找到33种类型癌症8928个病人样本全基因组范围内大量活性增强子的特点，发现肿瘤组织有着更广泛增强子活性。整合CNV和mutation数据，发现肿瘤组织增强子的激活与肿瘤非倍性呈正相关，而与点突变无关或轻微负相关。这是因为非整倍性导致染色质开放，从而导致增强子激活（ATAC-seq）。整合eQTL和Hi-C数据，检测增强子与基因之间的相互作用，揭示了临床上起作用的基因，进一步鉴定出了在PD-L1下游140kb的增强子。该研究对于增强子在多种癌症中的作用提供了系统的观点并解释了增强子潜在的临床意义。
An osteoporosis risk snp at 1p36.12 acts as an allele-specific enhancer to modulate LINC00339 expression via long-range loop formation[2]
发表期刊: American Journal of Human Genetics(IF= 8.855)
文章通过整合Hi-C、eQTL、表观基因组注释数据，结合双荧光素酶及CRISPR/Cas9等多种功能验证实验，最终证实了1p36.12区的rs6426749-SNP位点通过CTCF介导染色质成环远距离调控位于~360kb以外的长链非编码RNA（LINC00339）的表达。LINC00339负调控CDC42减少其转录本数量，进而影响成骨细胞增殖分化，导致骨质疏松症的发生。
Three-dimensional genome structures of single diploid human cells[3]
发表期刊: Science (IF= 41.058)
二倍体细胞的3D结构一直没完成破译，主要的原因在于来自于母本的23条染色体与来自父本的23条染色体几乎无法区分。谢晓亮教授哈佛大学团队用Dip-C的方法首次获得了单个二倍体人类细胞基因组的3D结构，并且发现了不同细胞类型存在的系统差异。这是针对细胞核的一种结构生物学新方法，将在生物医学很多领域有重要的应用。
二、动物研究领域
Systemic loss and gain of chromatin architecture throughout zebrafish development[4]
发表期刊: Cell Reports (IF= 8.032)
首次描绘出斑马鱼胚胎发育过程中的Hi-C图谱。斑马鱼基因组和哺乳动物基因组有相似TAD和A/B compartments结构特征。TAD结构在2.25 hpf 即合子形成之前就已经建立，此时转录还未发生。在4 hpf时期TAD强度发生显著减弱，而后又再次建立起来。并且在compartment和TAD消失阶段，超级增强子的互作依然存在，这说明超级增强子互作形成不依赖TAD 和 A/B compartments结构。
An intercross population study reveals genes associated with body size and plumage color in ducks[5]（安诺合作文章）
发表期刊: Nature Communications(IF= 12.353)
本研究解析了北京鸭羽色和体型两个关键性状的调控机制，是首个北京鸭三维基因组研究。由于一个6.6 kb的大片段序列插入到MITF基因中，导致其负责黑色素合成的转录本被完全抑制表达，黑色素合成途径被关闭，从而形成了北京鸭洁白的羽毛。同时，由于远程增强子的一个自然突变，致使在胚胎期发挥促进生长作用的IGF2BP1基因在北京鸭出壳后仍持续表达，提高了对饲料利用效率从而体格变大。为了避免基因组组装错误导致的远距离调控分析有误，作者通过Hi-C数据对chr28末端区域进行了互作热图验证，发现组装效果良好，没有明显大规模的片段倒置。
三、植物研究领域
Genome-wide Hi-C analysis reveals extensive hierarchical chromatin interactions in rice[6]（安诺合作文章）
发表期刊: Plant Journal(IF= 5.775)
文章对水稻染色体的三维结构进行了全面解析，证实了水稻A/B compartments和local domains的特征，并进一步深入解析了水稻染色质的精细结构特点，包括 chromatin loops、self-looped 基因、IHI/KEEs 和 FIREs分析等。文章结果为进一步探索水稻和其他谷类作物的分子机制提供强有力的数据信息和理论参考。
The medicinal plant Andrographis paniculata genome provides insight into biosynthesis of the bioactive diterpenoid neoandrographolide[7]（安诺合作文章）
发表期刊：Plant Journal(IF= 5.775)
该研究结合三代及Hi-C辅助组装技术组装首次获得了穿心莲269M高质量染色体水平的参考基因组，安诺基因参与其中Hi-C辅助组装工作，contigs挂载率达95%以上。该研究通过对穿心莲基因组的组装，揭示了生物活性物质二萜内酯类新穿心莲内酯的合成机制。
四、微生物研究领域
Tridimensional infiltration of DNA viruses into the host genome shows preferential contact with active chromatin[8]
发表期刊：Nature Communications(IF= 12.353)
首次利用Hi-C技术对侵染HBV和Ad5后人肝癌细胞染色体三维结构的变化进行了研究。HBV侵染不能改变宿主染色体三维结构，Ad5侵染能够改变宿主染色体三维结构。HBV倾向于与富含细胞因子Cfp1的CpG岛区域结合，而CpG岛区域通常包括在侵染中highly expressed及deregulated基因；Ad5则更倾向与TSSs位点及enhancers区域发生相互作用。病毒靶定到特定的区域的这些特性其实是有利于自身的复制和转录。
以上不难看出Hi-C技术在医学、动物、植物、微生物等研究领域中有着广泛的应用，这些研究通常以Hi-C为主导进行基因组三维空间结构研究，结合ATAC-seq、ChIP-seq、RNA-seq等多组学数据进行联合分析，多种组学相互验证互相补充，由此形成完整的证据链，从而实现基因表达调控机制的深入解析。掌握这一完美“套路”，高分文章还会远吗？
2019年已经来临，小编私以为，我们终将砥砺前行。科研路漫漫，愿大家心中有光，脚下有路，安诺基因始终陪伴您左右！
关于我们
安诺基因作为业内三维基因组测序技术的服务供应商，自2015年初，首次在国内推出动物群体Hi-C和单细胞Hi-C测序服务，随后将人类染色体三维构象解析的分辨率提升至1kb水平，同年12月在国内首次推出植物Hi-C测序服务。四年来，安诺Hi-C技术不断发展，众多研究者利用安诺Hi-C技术取得了丰硕的成果。作为国内三维基因组测序技术的领导者，安诺基因与法国居里研究所、中国农业大学、中科院动物所、西南大学、南京医科大学等多家科研院所深度合作，相关研究成果已发表在Nature、Nature communications、Genome Biology、Molecular Plant等国际高水平期刊，累计IF 97.19，平均IF 12.15。
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惊！Nature子刊发现病毒侵染竟能改变宿主染色体三维结构！
参考文献：
[1]Han Chen, Chunyan Li, Xinxin Peng, et al. A pan-cancer analysis of enhancer expression in nearly 9000 patient samples[J]. Cell, 2018, 173: 386–399.
[2]Chen et al. An osteoporosis risk SNP at 1p36.12 acts as an allele-specific enhancer to modulate LINC00339 expression via long-range loop formation[J]. The American Journal of Human Genetics, 2018,102: 1–18.
[3]Tan L, Xing D, Chang C, Li H, Xie XS. Three-dimensional genome structures of single diploid human cells. Science, 2018, 361: 924-8.
[4]Lucas J.T, et al. Systemic loss and gain of chromatin architecture throughout zebrafish development[J]. Cell Reports, 2018, 24(1): 1-10.
[5]Zhou Z K, Li M, Cheng H, et al. An intercross population study reveals genes associated with body size and plumage colorin ducks[J].Nature Communications, 2018, 9: 2648.
[6]Dong Q L, Li N, Yuan Z, et al. Genome-wide Hi-C analysis reveals extensive hierarchical chromatin interactions in rice[J]. The Plant Journal, 2018, DOI: 10.1111/tpj.13925.
[7]Wei Sun，Liang Leng，Qinggang Yin，et al. The medicinal plant Andrographis paniculata genome provides insight into biosynthesis of thebioactive diterpenoid neoandrographolide[J]. The Plant Journal, 2018,DOI:10.1111/tpj.14162.
[8]Pierrick Moreau, Axel Cournac, Gianna Aurora Palumbo, et al. Tridimensional infiltration of DNA viruses into the host genome shows preferential contact with active chromatin[J]. Nature Communications, 2018, 9: 4268.
