本文转载自“HPC药闻药事”。
美国孤儿药认定需要申请者提供8项资料：
21CFR 316.20中规定如下：
(1) 孤儿药资格认定请求申明；
(2) 申请者、联系人，药物商品名、来源等信息；
(3) 适用的罕见病描述；药物的用途和必要性；
(4) 药物活性成分、化学机构、理化性质等，以及该药物用于治疗罕见病的科学根据；
(5) 对于已批准的“相同药物”的临床优越性；
(6) 如果药物针对常见病的部分患者人群或部分临床类型，则需提供其余人群或分类不适用的报告；
(7) 申报状态和市场历史；
(8) 文献资料等，用来证明在美国范围内该适应症影响人口<200000或预期收入无法抵偿研发投入。
在这8项资料中，FDA关注的两大评审重点是：“(4)科学根据”和“(8)影响人口 ”。
FDA评审关注点一：科学根据（Scientific Rationale）
科学根据简单说来就是要回答为什么申请药物有希望治疗特定的罕见病。
FDA认可的科学根据主要有三方面：
临床试验（包括公开发表的文献）;
用于证明有效性的临床前动物实验;
以及体外研究数据（包括提出的药物作用机理和疾病发病机理）。
FDA对2009年获批的160个孤儿药资格认定做过统计分析，统计结果如表一。
表一：2009年获批的孤儿药资格认定中科学依据统计
图表来源：Lev D, Thorat C,Phillips I, et al. The routes to orphan drug designation – our recentexperience at the FDA[J]. Drug Discovery Today, 2012, 17(3–4):97-99.
从这份统计中可以发现106（66.25%）个申请中包含了临床证据，其中56个案例拥有激活状态的IND，即正在美国开展临床试验。其中47个案例使用了II期临床数据，平均的受试者人数为46人（除去3例未提供人数信息）。51（31.88%）的申请仅引用了动物试验数据，其中绝大多数使用的是啮齿类动物模型。仅有3例申请仅包含体外研究结果。
在合适的时间点进行孤儿药资格认定对申请者很重要。一方面研发后期获得的临床数据显然能提供更充分的证据支持，然而更早申请的话能提供更大的经济利益，因为只有在正式取得孤儿药资格后，研究者才能享受税收优惠以及得到OOPD（孤儿药办公室）的支持。
从商业的角度来看，尽早获得孤儿药资格认定可以获得更多融资机会，这对小公司尤为重要，因此很多时候是个商业决策。从2009年的数据来看大多数申请者的选择是在临床试验开展过程中同时进行。
FDA评审关注点二：影响人口
FDA评判孤儿药资格的另一个重点是拟治疗病种影响的美国人口必须<200000。
申请可以参考美国国立卫生研究院(NIH) 提供的罕见病列表，也可以在FDA的孤儿药认定数据库中搜索过去被认定的适应症，来评估资格认定的可行性。但是需要注意的是，出现在罕见病列表中或者过去被认定的适应症并不能作为资格认定的证据。申请者必须提交提供充足的文献或者权威统计数据。患病率证据以下有几个方面需要注意。
第一，发病率（incidence）和患病率（prevalence）是不同的概念，不能相互混淆，孤儿药资格认定需要的是患病率<200000。除非对于某些急性病，发病率数据也许可以用来预测疾病影响人口。对于癌症，FDA推荐申请者参考美国国立癌症研究所（NCI）的监测、流行病学与最终结果（SEER）”项目中公布的统计数据。
第二，统计数据必须拥有时效性和地域性，即指统计数据必须能代表申请递交时美国范围的情况。因此，申请者最好尽量提供越近期的证据。在只能获得以前数据或者国外地区数据的情况下，申请者必须合理解释该统计如何代表递交时美国人口数据，比如对比过去和当下美国人口普查局的美国人口数据。
第三，FDA认可常见疾病的罕见临床类型（Orphan subset），比如非小细胞肺癌（NSCLC）从不能认定为孤儿药资格，因为患病人口>200000，但是治疗ALK阳性NSCLC患者的药物却可能获得孤儿药资格。需要注意的是，这种人群的划分必须是要有依据的，比如我们不能说药物用于治疗NSCLC的男性患者，FDA规定申请orphan subset，则必须提供理论或临床证据表明该药物在特定患者人群中的差异性（比如更高的安全有效性，或者只能适用于该特殊人群）。
