药明生物高级副总裁李竞博士拥有20年以上生物制药研发经验；曾供职于Novartis和Wyeth（现属Pfizer）；曾作为项目负责人领导单克隆抗体药物研发及临床试验。近日，生物探索记者有幸在苏州独墅湖湖畔采访了这位温文尔雅的“制药大咖”。
三驾马车架起PD-1药物GLS-010，共同走向国际
8月初，药明生物使用了从美国Ligand公司引进的全球领先的转基因大鼠平台OmniRat®，辅助誉衡药业进行全人创新PD-1抗体GLS-010的开发，并协助其将国际权益独家授权给美国生物技术公司Arcus。
据李竞博士介绍，誉衡药业和Arcus都是药明生物的客户，在这项合作交易中，PD-1抗体GLS-010的专利权在誉衡药业，药明生物的作用相当于是“帮助客户走向国际”，三家公司在一起好比是“三驾马车”，共同推进GLS-010在全球的开发上市。
李竞博士还告诉笔者，GLS-010使用的是全人抗体，而不是人源化抗体，后者是将鼠源单克隆抗体以基因克隆及DNA重组技术改造的人源化抗体技术。而全人抗体则是将人类抗体基因通过转基因技术，将人类编码抗体的基因全部转移至基因工程改造的抗体基因缺失动物中，使动物表达人类抗体，达到抗体全人源化的目的，理论上极大地降低了抗体药物应用于人体时的免疫毒副作用。
生物创新药的开发完全不同于小分子药物
众所周知，以前在医药创新领域有着著名的“双十”定律：即一款创新药的研发成功大约需要耗费10年时间，花费10亿美元。随着研发投入的增加，现在应该为“双十二定律”，即大约需要12年的时间及12到15亿美元，生物药也不例外。
不过，李竞博士告诉笔者，生物创新药的优点在于特异性好、亲和力高、毒副作用可预测、高效低毒，靶标明确，因此相对于小分子药物而言，其临床试验可以设计得更加精准，试验进程相对较快。
由于生物药的难点不仅在于早期研发阶段，还在于后期生产工艺开发阶段，因此其成本远高于小分子药物。
创新药的研发早期质量决定一切：Garbage in garbage out
以PD-1抗体为例，其“研究-开发-生产”过程包括从抗原制备、动物免疫、抗体筛选、待选药物体内体外功能鉴定，一直到细胞系建立、抗体药物工艺开发、抗体的生产、纯化和制剂，最终表达量达到10g/L水平的生产能力，从而将研究成功的产品推向临床试验。
在这个过程中，关键控制点是质量，尤其是早期研发控制质量。“Garbage in garbage out”是新药研发广泛适用的法则。如果前期研发没有做好，后期即使大量的投入也很难补救前期研发质量的缺陷，仅靠后期提升的空间很有限。而目前国内部分企业对创新药早期研发质量的理解得并不透，这就进一步加大了后期工艺开发和临床试验设计的难度。在李竞博士看来，早期研发阶段的质量奠定了创新生物药最终成功的基础。
PD-1/PD-L1研发火热的背后有两大要素
数据显示：目前全球有2个PD-1产品和3个PD-L1产品上市，PD-1产品分别为Opdivo、Keytruda；PD-L1产品分别为Tecentriq、Bavencio和Imfinzi。与此同时，全球至少有上百个与PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂有关的临床试验正在进行。
李竞博士告诉笔者，PD-1/PD-L1研发竞争火热有两大原因。
其一，以PD-1/PD-L1为靶点的免疫调节对抗肿瘤有着划时代的意义。经过几十年的研究，其生物学机制比较清楚，针对此靶点的药物开发不算太难，很多企业有能力投入该项目也是意料之中的。
其二，随着对于生物学研究的深入，基于PD-1/PD-L1联合疗法的开发远远多于单药疗法，尤其是各公司利用自身产品管线与PD-1/PD-L1产品联用进行研究。以默沙东的Keytruda和百时美施贵宝（BMS）的Opidivo为例，它们针对不同适应症联合不同的药物，正在运作多个临床试验。
同时，他也强调，至于“联合用药”的组合选取以及如何组合等方面，还有大量前期工作要做。在新药临床开发方面，我国在技术、人才、管理机制上还在不断完善中；在创新生物药临床试验方面，一些经验也正在逐渐积累；而这类药物的成功往往离不开高技术含量的临床试验设计与实施。
建议：搭上ICH的“快车”同步接轨，沉下心来做研究
李竞博士表示，ICH最主要的目标就是通过国际协调，建立统一成员国之间人用药的药品注册标准与要求。CFDA加入ICH，为中国创新药的研发制定了与国际统一的标准，为中国药物走向世界打开大门，为药品开发节约了周期和成本，为创新药“国际化”提高了研发、注册、上市效率。
中国加入ICH的好处是显而易见的，让中国新药开发企业与全球同步接轨；但挑战与机遇是并存的，国内企业必须在质量上不弱于国外，才能更好地走出国门。其中的质量包括生产开发、临床试验设计、医院水平、数据的真实性、完整性、可溯性、项目和临床试验的执行力等等。此外，真正具有创新生物药工业界开发经验和临床试验的人才还属于稀缺资源。对于涉足创新生物药领域的企业而言，这些无疑都是挑战。
回国4年，李竞博士最大的感受是不同于互联网行业的“飞速迭代”，制药行业更需要沉下心来，做高质量的产品，踏踏实实一步一个脚印。这样才能保证最终的成功，这由于一个药需要10到12年的时间。快餐不会成为大餐。同时，他也希望投资者能够给予创新创业者足够的时间和机会，让他们专注于研究，重视每一个环节的质量。
编辑补充：
通过与李竞博士的交流，笔者深深感受到了CRO/CMO在生物药研发过程中的作用日渐重要；在生物新药开发过程中，早期研究、开发、临床试验与商业推广过程的国际合作是一种趋势。
