说起Glybera（格利贝拉），总忍不住唏嘘感叹。
5年前，它成为西方世界第一个上市的基因制剂，给基因疗法市场带来一场爆发式投资热潮。Glybera的适应症是一种超级罕见的疾病——脂蛋白酯酶缺乏症（LPLD），由荷兰UniQure公司（前身是阿姆斯特丹分子治疗公司，1998年从阿姆斯特丹大学独立出来）开发。
2012年10月，Glybera获得欧盟药物管理机构批准。2014年，Glybera正式上市。2017年4月，即将迎来上市期限（10月25日）之际，UniQure却对外宣布，将不再申请延期。这意味着，这一艰难问世的药物即将退出市场！
为什么Glybera会黯然退市？
Glybera借助一种腺相关病毒（AAV）将产生功能性脂蛋白脂肪酶的基因递送到患者骨骼肌，大大降低患者胰腺炎的发病率，且可以放松饮食限制、提高生活质量。值得注意的是，Glybera的临床数据并未达到主要终点，且证实其持续性的数据也不充足。Glybera可以减轻胰腺炎发作，但是不能彻底治愈。为了获得上市许可，UniQure历时3年并进行了4次尝试。
现在，Glybera却面临退市的困境。究其原因，多与定价太高、市场需求受限两大因素有关。Glybera针对的适应症过于罕见，发病率约为1/100万而且误诊率较高。更打击的是，Glybera平均一次疗法费用高达100万美元，“一针百万”的定价无疑超出了患者所能承担的范畴。上市至今只有一位患者接受了该药治疗。虽然德国DAK医疗保险公司对其报销了90万美元，但对于保险公司而言这也是较大的负担。
据悉，Glybera将提供给保健品营销伙伴Chiesi Farmaceutici，在上市期限到期前以低廉的价格出售。
GSK、Spark对基因疗法的支付改革
Glybera的黯然退场不得不让其他处于临床后期的基因疗法慎重思考“支付能力”这一关键问题。2016年5月，葛兰素史克公司（GSK）的Strimvelis在欧洲上市，成为全球首个用于治疗儿童腺苷脱氨酶重症联合免疫缺陷（ADA-SCID）的基因疗法。它的治疗机理类似于CAR-T，在体外借助携带有腺苷脱氨酶的逆转录病毒引入患者干细胞内，再将改造后的干细胞再回输至患者体内。
不同于Glybera的坎坷，Strimvelis历时6个月就通过了监管审批。但是，GSK对Strimvelis的定价却同样迟疑。直至2016年8月，GSK才对外正式宣布Strimvelis售价为59.4万欧元（650000美元）。GSK在支付方式上做出了改革，采取分期付款模式并保证无效退款。
理论上，Strimvelis只需要治疗一次就可以实现永久性治愈。所以，相比较传统的干细胞移植和一年价格高达400000美元的酶替代疗法，其实Strimvelis并不算太贵。在意大利，专科药都配备有无效退款的制度。许多癌症药物一旦未达到临床效果，制药企业将需要补偿患者部分或者全部的药物费用。
今年5月，Strimvelis迎来第一位治疗患者。这位儿童患者将在GSK目前唯一的治疗中心、位于米兰的San Raffaele医院接受治疗。Strimvelis需要在配备有骨髓移植等专业的机构开展。患者利用跨境医疗条款前往意大利接受治疗，由自己的国家支付昂贵的治疗费用。
除了GSK，Spark Therapeutics公司也是基因疗法市场的有力角逐者，旗下的夜盲症基因治疗产品SPK-RPE65已经完成临床Ⅲ期，且结果喜人，同时乙型血友病基因疗法产品SPK-9001也在临床中期获得了理想的数据。
Spark Therapeutics计划在每个欧洲国家都设立一个或多个医疗中心。对于支付，Spark Therapeutics提出新的方式：第一年患者支付一定的预付款，如果20年后基因疗法依然有效，患者将补全治疗费用。Spark Therapeutics的SPK-RPE65有望成为首个在美国获批上市的基因疗法。
Glybera的失利并不意味着一百万的定价对于所有基因疗法而言都太高了。但是，基因疗法商业化之路显然还有很多挑战。如何在为患者带来福利的同时确保公司的盈利？这是一个解决难题。
参考资料：
