近年来，随着医药行业的快速发展，血液系统恶性肿瘤的治疗也发生了巨大改观。2016年，美国食品和药物监督管理局（FDA）新批准了2种新型血液学药物：2种新药包括第一代B细胞淋巴瘤2抑制剂venetoclax和第一个被批准治疗恶性血液肿瘤的免疫检查点抑制剂nivolumab；另外，FDA也批准了去纤苷钠（Defibrotide）治疗经血液或骨髓造血干细胞移植（HSCT）后肝小静脉闭塞（VOD）并伴有肾或肺异常的成人和儿童患者。
Venetoclax获伴del（17p） CLL治疗批准
Venetoclax是首个被批准的口服小分子BCL-2抑制剂，可治疗伴del（17p）以及之前已接受至少一种疗法的慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者。伴del（17p）的CLL患者预后最差，中位生存期仅2—3年。
BCL-2在细胞凋亡（程序性细胞死亡）中发挥重要作用，可阻止一些细胞（包括淋巴细胞）的凋亡，并且在某些类型癌症中过度表达，与耐药性的形成相关。但BCL-2蛋白家族成员靶向蛋白质相互作用大大增加了临床应用的挑战性。首个BCL-2抑制剂Navitoclax在治疗CLL上具有显著疗效，但因限制性血小板减少症被叫停。Venetoclax是一种navitoclax结构修饰的结合分子（对BCL-2具有特异性，同时保留循环血小板的BCL-XL），Venetoclax与BCL-2蛋白的直接结合使其具有良好的药物毒性。
Venetoclax突破性疗法的审批主要基于一项开放性、单臂2期研究结果。该研究纳入107例del（17p）复发/难治性CLL患者，并给予每周剂量递增的venetoclax治疗，同时进行肿瘤溶解综合征预防。中位随访12.1个月后，客观反映率（ORR）为79.4%，首次反应的中位时间为0.8个月，中位反应持续时间未达，10%的患者达到了伴血血液不完全恢复或结节部分缓解（PR）的完全缓解（CR）。
最常见的3-4级不良反应包括中性粒细胞减少症、感染、贫血和血小板减少症。21%的患者因毒性反应需减小剂量，8%的患者中止治疗。另外，肾功能减弱的患者（肌酐清除率＜80 mL/min）是具有TLS风险，可能需要更密集的预防和监测。
伴del（17p）的CLL患者预后极差，因此venetoclax的出现代表了这类疾病治疗的巨大进展。目前，venetoclax是伴或不伴del（17p）/TP53突变的复发/难治性CLL的推荐治疗方案之一，但很难与标准方案如依鲁替尼单药方案以及与idelalisib+利妥昔单抗的联合方案的疗效进行直接比较。
2期RESONATE-17研究数据显示，依鲁替尼单药方案使伴del（17p）的CLL患者ORR为81%，这与venetoclax的疗效数据相近。某些患者因素如之前接受的治疗方案的数量及类型、分子学特征，都有可能影响治疗方案的选择，未来研究需进一步明确venetoclax治疗伴del（17p）的CLL患者时的最佳联合方案以及与其他药物联合应用时的用药顺序。
nivolumab，首个获血液肿瘤治疗批准的免疫检查点抑制剂
程序性死亡分子1（PD-1）/PD-1的配体（PD—L）属于抑制性共刺激分子，能对免疫反应的产生起负调节作用。肿瘤细胞可以利用PD-1免疫检查点通路避免免疫监视。在实体肿瘤中，阻断PD-1可产生显著的抗肿瘤活性。Nivolumab是一种抗PD-1单克隆抗体，是首个在欧盟批准治疗恶性血液肿瘤的PD-1抑制剂，可治疗rentuximab vedotin或自体干细胞移植（ASCT）后的复发/难治性cHL成人患者。2016年5月，FDA也已授予该药治疗cHL的突破性药物资格。
这两项审批主要基于2期CheckMate-205试验和1期CheckMate-039试验的总体反应率。研究人员分析了95例ASCT后或brentuximab vedotin治疗后复发或难治的cHL患者的疗效数据。客观响应率为66%，6%的患者达到完全缓解，60%的患者达到部分缓解。12个月时，无进展生存率为57%。中位响应时间为13.1个月。23%的患者病情稳定。
药物安全性分析显示，21%的患者发生了严重的不良反应，其中最常见的有输液相关反应、肺炎、胸腔积液、发热、皮疹等。23%的患者因不良反应而推迟治疗，4.2%的患者因不良反应中断治疗。6名患者经nivolumab治疗后死于移植相关并发症。因此，应用nivolumab时需谨慎注意并预防：免疫相关反应如肺炎、肠炎、肝炎、肾炎、肾功能障碍、内分泌疾病、皮疹等；输液反应；免疫治疗后异基因HSCT相关并发症。
去纤苷钠（Defibrotide）获移植后肝静脉闭塞病治疗批准
去纤苷钠是一种多脱氧核糖核普酸盐，具有一定的纤维蛋白溶解和抗血栓活性，能促使前列腺环素样物产生，并从血管组织内释放到循环中。该药用于治疗经血液或骨髓造血干细胞移植（HSCT）后肝小静脉闭塞（VOD）并伴有肾或肺异常的成人和儿童患者。肝小静脉闭塞由于肝脏的一些血管堵塞，引起水肿和肝内的血流量减少，这种状况会导致最严重的肝损伤。该药是首个获FDA批准用于治疗重度肝小静脉闭塞这种罕见致命性肝病的药物。
该项审批基于一项75例患者的2期试验、102例患者的3期试验和额外351例患者的扩大型试验。试验中所有患者均在HSCT后被诊断为肝VOD且伴有肾脏或肺功能紊乱。在2期试验中，移植后存活100天的患者占44%，而3期试验中占38%，而扩大型试验中占45%，而FDA在一篇报道中注意到预计未经去纤苷治疗的严重肝VOD患者的100天生存率为21%-31%。
该药安全性的数据基于176例患者。最常见的不良反应包括低血压、腹泻、呕吐、恶心和鼻出血。最常见的严重不良反应包括低血压和肺泡出血。去纤苷钠的获批极大地满足了移植患者继发该类罕见致命性并发症的治疗需求。
去纤苷钠是目前唯一一个被 FDA 批准治疗经血液或骨髓造血干细胞移植 （HSCT） 后发生肝小静脉闭塞 （VOD） 并伴有肾或肺异常的成人和儿童患者。虽然源于随机对照试验的安全性数据尚不充分，但可获得的疗效数据证实了去纤苷钠可显著改善100天后的生存率。
结语
2016年，除了批准上述三种新药治疗适应症之外，FDA还扩大了两个抗CD20单克隆抗体obinutuzumab和ofatumumab以及一个抗CD38单克隆抗体daratumumab的治疗适应症。
参考资料：
