国家药监局着手调研生物仿制药指南的消息，日前在生物医药行业不胫而走。这一消息之所以如此被关注，一个重要的原因是，指南背后潜藏着的巨大的市场。
在全球市场上，拥有200亿美元销售额的胰岛素、人类生长因子、促血红细胞生长素、集落刺激因子（C SFs）、α干扰素和β干扰素六大类产品，目前都已经受到了生物仿制药的直接威胁：这六大类价格昂贵的药物中，均不同程度地遇到了专利到期的问题。据Reva Pharma 预测，生物专利药2011 年后大量到期，给生物仿制药的发展带来巨大的市场空间，至2015 年将有640 亿美元生物专利药到期， 是约2009 年的4 倍，年复合增长率达25.3%，同期生物专利药的年复合增长率约10%。
生物专利药到期的金额变化图
全球生物仿制药市场规模预测
来自最近举办的“生物仿制药高峰论坛”上的消息，我国已批准上市13类25只382个不同规格的基因工程药物和基因工程疫苗产品。其中，有6类9只21个规格的产品属于原创，其余的都属于仿制。目前国内正在研究的100多只生物药物中，大部分属于改进型仿制。而且，许多畅销的生物药，如赫赛汀Herceptin、恩利Enbrel、赖脯胰岛素Humalog、美罗华MabThera、阿法达贝泊汀Aranesp、类克Remicade等均将在几年内失去专利保护。
大批生物药专利陆续到期，引发行业对生物仿制药市场做出乐观预测，仿制药生产商、研发型制药公司和生物技术公司均积极投身到这一竞争中。生物技术巨头安进公司表示，公司与仿制药生产商华生制药公司将合作开发治疗癌症的生物仿制药；辉瑞公司与印度班加罗尔的博枞公司(Biocon)签订了一项3.5亿美元的交易，旨在将后者的4个后续胰岛素和胰岛素模拟产品商品化；阿斯利康和礼来均表示出对此领域的关注和行动意向。生物仿制药行业的美好前景还引来了制药业之外的参与者，数码科技巨头富士和电子产品大户三星分别与默沙东和昆泰签订协议，共同开发生物仿制药。
全球主要生物药物专利到期时间
那么，指南的起草和发布会对国内制药行业产生哪些影响？六大类生物专利药保护期到期后，中国可以分羹几何？中国的制药企业们是否已经做好了准备？
生物仿制药研发难度尤甚
辉瑞公司首席医学官Freda最近在接受记者采访时表示，生物仿制药不同于其他小分子仿制药：通过做一些试验就很容易把小分子仿制药投放到市场当中去，而生物仿制药研发有一个非常复杂的过程，需要丰富的知识、经验和技术，需要进行长期的研究，它对一个公司的知识、经验、技术提出了更高的要求。
化学仿制药在结构和疗效上与专利过期或数据保护过期的原研产品是等效的。与不同的是，生物制剂包含了相对较大的、特性不同而复杂的分子，除了平面一级结构以外，通常还有复杂的二级、三级空间结构，且其来源多为活体细胞，这些特点决定了生物制剂对生产环境具有敏感性。细胞培养的条件(温度和营养)、产品的加工、纯化、储存和包装都会影响产品的生产，整个过程中的微小差别会对最终产品的质量、纯度、生物特性以及临床效果产生巨大的影响。对于生物仿制药来说，即使其表达载体和原创性药物一样，采用的技术、剂型和生产流程相同，仍然无法保证产品类似性。即使产品的生物利用度和分子特性类似，也不能因此确定其具有相似的临床效果。而且，作为生物制剂，即使分子式相同，通过相同的细胞或微生物生产，也可能导致不同的疗效和安全性。所以，实际上并不存在真正完全一样的生物复制品，仿制产品只能在某些性质上与原研药相似。因此，生物仿制药的有效性和安全性需要通过更多的试验来验证，而不能简单地使用原研产品的试验资料来代替。
生物仿制药必须通过与已上市的生物治疗产品进行全面的对比性研究，并显示其相似性。此外，在选择参比生物治疗产品方面，参比产品的上市必须基于完整的质量、安全和有效性的数据，并且参比产品必须在国家或区域层面上获得批准。临床试验是生物仿制药上市的关键因素，生物仿制药在临床试验上具有更高、更全面的要求。WHO/EMEA对于生物仿制药临床方面的要求包括：进行PK、PD(药物动力学、药效学)研究;证明安全有效性的疗效对比性临床试验;免疫原性研究;全面的药物警戒性研究。只有充分的临床研究数据和必要的药物警戒性应急预案，才能保证仿制药和参照药具有类似的药物安全性和有效性。
指南制定将分三步走
依照国家药监局注册司生物制品处副处长常卫红在2012中国抗体药物研发与产业化国际峰会暨项目合作洽谈会上透露，目前药监局方面已经在着手启动制定生物仿制药指南的相关工作。她同时指出，生物仿制药指南的制定将分调研、起草、实施三步展开。调研这部分工作已经启动，并筹备了四个工作小组，包括政策、质量控制、临床前研究及临床研究，拟建立一支包括科学家、研究者、国内外企业家等组成的顾问团队。
常卫红预计，指南的制定可能会遇到比较大的挑战，比如说对照品设定、技术问题、相似度的评审难度及效益考虑等问题。
业内对注册司的上述消息，既感到兴奋，又难免纠结。目前业内普遍的心病是，生物仿制药究竟是否需要按照新药程序进行审批。因为一旦需要按照新药程序进行审批，即意味着门槛将很高，成本也会因此大幅增加。而依照国际惯例，生物仿制药的市场准入门槛要远远高于其他仿制药。
未来5年生物药将占销售总额六成
当然，对于政府和本土企业而言，均有推动生物仿制药产业发展的动力。对前者而言，如何为老龄化人口支付庞大的医疗保健开支，已经成为一个必须解决的难题，而削减成本较高的生物制药的支付成本，已经成为各国政府普遍的目标，这点对中国而言，亦不例外。对中国本土企业而言，从普药的价格战中走出来，进入新的市场蓝海，也是一项必须付诸行动的任务。
公开的预测称，近年来，全球多个品牌生物药的专利即将相继到期，这将腾出上千亿美元的仿制药市场空间，而目前市场份额大多被山德士、梯瓦等跨国企业占据。
在中国，来自医药研究机构的资料显示，未来5年，生物药将占到全国医药销售总额的60%以上。
“未来国内的生物制药新兴企业有望从他们之中脱颖而出。”上海医药（601607）工业研究总院副院长俞雄如是判断。
保护原创动力亦应兼顾
国药控股原研究员、北大纵横管理咨询公司制药业专家王宏志在接受南都记者采访时称，生物仿制药在中国还处在刚刚起步阶段，尚不成熟。目前人才方面问题倒不大，最大的障碍还是“机制”。在他看来，中国生物仿制药产业在资金和产业化模式方面依旧有阻碍。
“目前从美国回来的研发团队已经很多了，小试、中试都做得不错。整体研究能力并不弱。”一位新药投资界人士也如是说。不过，他同时认为，政府在鼓励发展生物仿制药的同时，还需要兼顾到如何保护原创动力的问题。
据了解，跨国专利药公司目前都在全力保护它们的原研产品。除了在法律层面上反对生物仿制药之外，它们还会对自己的产品采取适当的生命周期管理策略，其中包括获得额外的专利保护，引导病人使用第二代产品或高级的药物传递方式。
这些跨国公司在华的协会R D PA C更是时常强调仿制药与原料药在一致性方面的差异问题。
当然，也有一些跨国专利药公司则选择了与中国公司合作的路子。海正药业（600267）牵手辉瑞、先声药业联手默沙东、复星医药（600196）与龙沙集团均已经实现了联姻。有消息指，另一家中国本土专注于单抗生物仿制药的公司中信国健，预计近期就将在国内A股上市。
全球正在上演生物仿制药热
实际上，对生物仿制药的重视已成全球共识。欧洲是生物仿制药发展速度最快的地区，已有16个生物仿制药在欧洲获得批准。据《华尔街日报》报道，根据IMSHealth公司提供的数据，治疗贫血的促红细胞生成素生物仿制药在法国的市场份额为13%，而在德国为72%。
欧洲其实早在2003年就率先采取行动，为生物仿制药产品构建了一个法律框架。在此基础上，欧洲药品监管局（EMEA）向前推进，并已数次对外发布了草拟指南，其中包括对胰岛素、人类生长因子、促血红细胞生长素和CSFs这四大类产品制定的临床和非临床数据要求。预计在今年上半年，EMEA会发布最终定稿的指南，并批准第一个生物仿制药产品上市。
截至目前，加拿大、日本、WHO等国家和组织参照欧盟做法相继出台了生物仿制药申请指导原则。美国4个月前也颁布了3项生物仿制药产品开发指南文件草案，为生物仿制药进入美国市场建立快速审批通道。
