千呼万唤十年的宫颈癌疫苗，终于要在中国内地上市了。7月18日，葛兰素史克(GSK)公司宣布，人乳头状瘤病毒疫苗(HPV16型和18型)获得中国食品药品监督管理总局的上市许可，成为国内首个获批的预防宫颈癌的人乳头状瘤病毒(HPV)疫苗，最快有望明年年初正式上市。这意味着内地居民想通过注射疫苗来预防宫颈癌，不用再像以前那样去我国港澳地区或国外。
然而，喜悦还在扩散中，已有“理性派”出来泼冷水：二价HPV疫苗，在内地上市注册用于9到25岁女性的接种。这意味着，有能力负担疫苗接种费用的人群、目前对宫颈癌最期待的人群，有可能面临“超龄不能接种”的尴尬。另一个让人羞答答的疑惑是，坊间一直传言，称“有过性行为的女性接种宫颈癌疫苗收效甚微”。
针对这些困惑，广州日报记者采访了四位妇科肿瘤专家。中山大学附属肿瘤医院宫颈癌首席专家刘继红教授透露，该院承担的四价进口HPV疫苗已结束临床试验，数据已上报国家食药监局，在等待审批。国家食药监局今年8月会到参与临床试验的医院进行现场核查。据了解，四价疫苗的临床试验结果基本跟国外一致。而国产二价宫颈癌疫苗正在进行三期临床试验，有望追赶进口疫苗的“步伐”，让公众在疫苗接种方面有更多选择。
安全套防不了HPV病毒
广州医科大学附属第三医院妇科主任医师刘娟介绍，宫颈癌的发病率仅次于乳腺癌，位于女性恶性肿瘤的第二位。目前，已经在99%以上的宫颈癌组织中找到高危型HPV存在的证据。
HPV的危害并不仅仅在于宫颈癌。据中山大学孙逸仙纪念医院妇科肿瘤专科主任林仲秋介绍，HPV是一组嗜上皮细胞的DNA病毒的总称，主要感染皮肤或黏膜。HPV有超过100多种亚型，其中约40种是生殖道上皮HPV，容易通过生殖道接触传播。依据其引发癌症的危险程度， HPV可以分为高危型HPV和低危型HPV，前者可引发宫颈癌、肛门癌、外阴癌、阴道癌等癌症，后者可诱发生殖器尖锐湿疣等病。其中HPV-16、18这两种亚型是引发宫颈癌的高危亚型，而HPV-6和11被认为与尖锐湿疣的关系更为密切。
刘娟指出，HPV感染在普通人群中非常普遍，有性经历的女性一生中获HPV感染的概率高达80%。HPV病毒并不是女性专属，男女都可能会感染HPV病毒，75%有性经历的男女都曾感染HPV。不过，大部分HPV感染都是一过性的感染，即在一段时间内会被免疫系统自然清除，无需做任何处理，两年内的清除率可高达90%以上。
如果不打疫苗，戴安全套能不能预防HPV感染？
林仲秋表示，由于HPV在外环境中广泛存在，发生性行为时即使佩戴安全套，也不能100%地阻止HPV被带入宫颈。因此，最好的办法是在危险发生前接种疫苗。
目前，全球主流的HPV疫苗主要有两种，一种是四价(6、11、16、18型)HPV疫苗，一种是二价(16、18型)HPV疫苗。9价HPV疫苗已于2014年12月获批在美国上市，可预防由7种高危型HPV(16、18、31、33、45、52、58)导致的宫颈癌、外阴癌、阴道癌、肛门癌，以及预防由2种低危型HPV(6、11)亚型导致的生殖器疣(尖锐湿疣)。HPV疫苗需要接种三剂，目前，在香港接种3剂二价疫苗，总价在2000~3000元之间。业内人士认为，二价疫苗在内地上市，定价有望在千元左右，不会高于香港。
关于接种 最适宜接种年龄为11～12岁
“HPV疫苗只能用于预防HPV感染，并不能治疗宫颈癌。”广州医科大学附属第三医院妇科主任生秀杰说，只有在感染前进行接种，才能得到最有效的保护。目前美国及世界卫生组织(WHO)认为能获得HPV疫苗保护的人群年龄为9～26岁，而最适宜接种年龄的为11～12岁，男女皆适用。
刘继红指出，接种疫苗不存在“超龄”一说。就像打肝炎疫苗，我国要求新生儿一出生就进行接种，但是有些成人也在接种肝炎疫苗。疫苗在某个年龄段接种的效果可能是最佳的，但并不意味着过了这个年龄段就是“超龄”无法接种。
就宫颈癌疫苗而言，9~25岁这个年龄段由于可能还没有性生活，未发生HPV感染，临床试验证明这一年龄段接种效果最好。如今很多国家已将该疫苗的接种上限年龄放宽到45岁。刘继红认为，欧美国家孩子很小就有性生活，因此将接种的“起步”年龄设在9岁，而根据中国的国情， 12岁开始打疫苗更为合适。
“接种疫苗前不需要查是否已感染HPV。”刘继红表示，感染过HPV的女性接种了疫苗后，仍有助于预防“持续感染”的发生。林仲秋指出，由于高危型HPV可反复感染，有过性生活的女性或有过HPV感染史的女性，注射HPV疫苗也可获得一定的保护作用，国外研究显示其有效率可达44%。
男性也有必要接种HPV疫苗
刘继红指出，男性接种HPV疫苗同样可以获益。HPV不光引起宫颈癌，还包括肛门癌、咽喉癌，头颈部的肿瘤鳞癌都和HPV感染有关。美国2009年批准HPV疫苗用于预防男性肛门癌。“男性接种后，除了可预防肛门癌等癌症外，性传播疾病尖锐湿疣的发病率也可能下降，传染给性伴侣的风险也会下降。”
“目前国内批准上市的二价疫苗，对男孩来说，不如接种四价疫苗的意义大。”林仲秋表示，四价疫苗覆盖了可诱发尖锐湿疣的HPV-6、HPV-11两种亚型。据刘继红介绍，澳大利亚将四价疫苗纳入免疫规划，26岁以下的人群可获免费接种，目前该国尖锐湿疣的发病率明显下降。
专家解读
最新疫苗何时进中国？
“我打算到国外去打宫颈癌九价疫苗，在国内接种的选择太少了！”市民刘小姐认为，二价疫苗已经“落伍”。她不解，为何宫颈癌疫苗进入内地会如此迟缓。
“国家药监局规定，疫苗等生物制剂进入中国市场，必须在中国人群中进行临床试验，经验证有效安全，才能在内地上市。”刘继红解释说，九价疫苗2014年底才在美国上市，在我国的临床试验尚未开始。“宫颈癌疫苗的临床试验旷日持久，主要是因为研究终点的设置问题。”刘继红解释，美国FDA、欧盟都是以HPV的持续性感染作为研究的终点，临床试验持续一两年就能结束，得出结论。但我国要求，宫颈癌疫苗的临床试验以病变为终点，也就是对接种组和未接种组的女性进行观察，比较两组人员发生宫颈病变的差别，从HPV感染到宫颈病变出现，需要较长时间。中山大学附属肿瘤医院进行四价疫苗临床试验，就足足持续了近七年。其实，产生抗体反应的研究三个月就做完了。
对于“二价疫苗落伍”的说法，专家并不认同。刘继红指出，二价疫苗是一款成熟的疫苗，抗原抗体效价在现有的HPV疫苗中是最高的，换言之，在对HPV-16、18的保护上是最有效的。作为最早问世的一款HPV疫苗，自2006年上市至今，它一直在受到持续监测。国外研究显示，二价疫苗在接种 9.6年时，效价依旧在有效范围内。四价疫苗比二价疫苗晚一年上市，也是比较成熟的疫苗。而更令人们心动的最新疫苗九价疫苗，尽管防护范围更广，但因问世时间短，其保护力能持续多久，有待观察。
关于进口宫颈癌疫苗能否覆盖中国人中流行的HPV亚型，刘继红坦言，过去国内有个别医院根据接诊记录，统计出宫颈癌病人的HPV亚型与国际公认的HPV高危亚型并不完全重合，HPV-50、HPV-58两个亚型较多。然而，近年来由国内19家医院参与的多中心研究显示，对全国各地大医院宫颈癌的标本采取统一方法进行分析，发现中国宫颈癌病人中HPV-16、HPV-18的所占比例超过80%，比国外病人70%的比例还要高。这一研究覆盖了全国各个地区，更具有代表性。
对于疫苗的安全性，加拿大HPV疫苗接种后不良反应事件监测(AEFI)发现其发生率为0.0374%，略低于美国的0.0539%，接种后不良反应主要有精神紊乱、消化系统疾病、呼吸系统疾病(9.9%)等。而据英国媒体报道，去年《临床风湿病学》期刊上发表文章，称接种HPV疫苗后，人类慢性疼痛更加频繁，认为纤维肌痛可能与HPV疫苗有关，而该病也称为“心动过度综合征”，由免疫系统受干扰引发。不过，WHO全球疫苗安全委员会2014年3月12日声明，认为HPV接种的获益-风险比很乐观。
接种疫苗后并非一劳永逸
生秀杰也提醒，接种HPV疫苗后并非可以一劳永逸。因为HPV疫苗做不到百分百的预防宫颈癌，HPV病毒高达100多种，HPV疫苗只能预防常见的几种，因此，即使是接种过宫颈癌疫苗的女性，还是需要定期进行细胞学筛查。
生秀杰强调，宫颈癌的预防分两级。一级预防，是指未婚的年轻女性，在被HPV感染前及时接种预防性HPV疫苗，以从源头控制宫颈癌的发生；二级预防是定期做细胞学筛查，及时发现异常，在宫颈癌前病变或癌症早期及时阻断病程发展，减少晚期宫颈癌的发生，降低死亡率。对于女性而言，这两级预防都是必不可少的。
医学指导/中山大学附属肿瘤医院宫颈癌首席专家刘继红教授、中山大学孙逸仙纪念医院妇科肿瘤专科主任林仲秋教授、广州医科大学附属第三医院妇科主任生秀杰、广州医科大学附属第三医院妇科主任医师刘娟
文/广州日报记者任珊珊、黄蓉芳 实习生林子琳 通讯员黄金娟、白恬、朱素颖、欧晓芳
