肿瘤疫苗是相对较早走入研发人员视野的一种肿瘤免疫疗法。特别是受2010年Provenge上市的鼓舞，一大波肿瘤疫苗项目纷纷上马。但是肿瘤疫苗的开发绝对是个重灾区，成功率甚至低于1%，就在刚刚过去的2个月，已经有两个III期阶段的肿瘤疫苗开发项目宣布失败。
具体如下：
一、3月7日早晨，因开发脑癌疫苗Rintega而倍受关注的Celldex Therapeutics发布了III期临床试验的坏消息，745例完成基础治疗（肿瘤切除后光疗和化疗）的新确诊EGFRvIII阳性的胶质母细胞瘤（GBM）患者随机接受Rintega+化疗或只接受化疗，结果发现Rintega虽然使死亡风险降低了1%，但中期分析结果显示Rintega治疗组的中位生存期（OS）甚至略短于对照组（20.4 vs 21.1个月）。受此不利消息影响，Celldex的股价从8.19美元直接跌至3.79美元，跌幅超过50%。
二、5月10日，胰腺癌疫苗algenpantucel-L的开发公司NewLink Genetics也传来坏消息，在代号为IMPRESS的III期研究中，722例行胰腺癌切除术的患者分别接受algenpantucel-L+标准治疗或只接受标准治疗，结果发现algenpantucel-L组的中位OS少于标准治疗组（27.3 vs 30.4个月），且长期生存数据无显著差异，受试组和对照组的3年生存率分别为42.1%和41.4%，4年生存率分别为32.7%和32.6%。NewLink的股价5月9日为16.5美元，5月12日的收盘价为9.71美元，跌幅已超过40%。
如果再往前数，肿瘤疫苗开发III期阵亡的名单上还会加上Immatics公司的肾细胞癌疫苗IMA901，GSK的非小细胞肺癌苗Mage-A3 和默克/Oncothyreon的非小细胞肺癌疫苗 Stimuvax。
即便如此，目前处于III期阶段的肿瘤疫苗研发项目还有12个，预期披露结果的时间见下表：
数据来源：EP Vantage
唯一成功上市的前列腺癌疫苗也是悲剧
Dendreon公司开发的前列腺癌疫苗Provenge是目前唯一成功上市的肿瘤治疗疫苗。Provenge凭借总生存期（OS）相比对照组延长4.1个月的获益而在2010年4月获得FDA批准，被预测销售峰值可达43亿美元。基于跟疫苗圈大腕GSK的合作生产和销售，Provenge在第一年果然不负众望实现了4.8亿美元的销售收入。
但是心比天高的Dendreo在2011年意外撕毁了与GSK的合作协议，独自承担Provenge的生产销售工作。由于高昂的生产成本、复杂的操作和市场推广等因素，Dendreon明显力不从心，Provenge的销售额在2011年掉至2.14亿美元，2012和2013年的销售额分别为3.25和2.83亿美元。到了2014年11月，因为无能力偿还6.2亿美元的巨额债务，Dendreon经宣布破产，Provenge的权利则被Valeant买断，其命运走势让人大跌眼镜。随着恩杂鲁胺和阿比特龙的先后上市大卖，Provenge目前留在问题缠身的Valeant手中基本上已是一张废牌。
肿瘤疫苗的研发方向错了吗？
DC细胞的发现者Ralph Steinman在罹患胰腺癌后，基于其团队的研究和判断先后尝试了3种肿瘤疫苗，虽然Ralph遗憾地在2011年诺贝尔奖公布之前3天去世，但其生存期最终延长了4年，远超一般患者。而Provenge的有效性实际上也说明了肿瘤疫苗仍然在肿瘤的免疫治疗中扮演了重要角色。但肿瘤疫苗的频频失败究竟为何？
各种肿瘤疫苗的机制不同，失败的原因也不一样。Provenge的失败似乎更多是经济学上的失败。没有出众的疗效以及使用的便利性，在雄激素受体抑制剂上市后Provenge被市场抛弃也是很自然的事。
肿瘤疫苗的有效必须依赖以下几个方面：
①可诱导获得性免疫的特异性抗原；
②能诱导出有效的足够的获得性免疫，如T细胞和IgG；
③能有效的接触并结合肿瘤抗原；
④能有效的对抗肿瘤微环境的负调节。
任何一点都可能影响肿瘤疫苗的疗效。但目前肿瘤疫苗的关注点主要都集中前面两点，对诱导的T细胞能否浸润肿瘤细胞并对抗负调节却少有研究，恰恰是后两点影响了其疗效。
相比而言，PD1抗体的有效性则依赖于已预存的可识别肿瘤抗原的浸润T细胞，因此对于未形成识别肿瘤的T细胞克隆患者人群，肿瘤疫苗是极其重要的治疗一环。而对于CTLA4抗体，抗原递呈的促进作用、repertoire的丰富以及对Treg的作用，也可与肿瘤疫苗的作用产生协同作用。IDO抑制剂、CSF1R抗体也有助于克服肿瘤TME对疫苗诱导的肿瘤特异T克隆的负调节。因此，目前肿瘤疫苗的失败并不意味着疫苗的思路和方法是错误的，相反，如果与其他免疫疗法结合，未来有可能在临床上一雪前耻。
文章来源：医药魔方
