尽管全基因组测序的成本已渐渐接近常规的医学检测成本，但对于指导和帮助许多严重疾病的管理，它还是过于缓慢。鉴于越来越多的证明表明全基因组测序在急性护理上的效用性，全基因组的快速性对疾病诊断非常有必要，如对重症新生儿的遗传诊断以及对癌症复发的化疗基因型指导。这种情况下，临床决策延迟或依靠经验及依赖于表型通常会导致大量的发病率或死亡率。可喜的是，近日，最快基因组测序吉尼斯世界纪录在“世界基因组之都——美国圣迭戈”诞生了。然而，这个记录存在着一些不足之处，要全面推广至临床，仍任道而重远。
Stephen Kingsmore医学博士
美国圣迭戈瑞迪儿童医院（Rady Children's Hospital）基因组药物研究所总裁兼首席执行官Stephen Kingsmore医学博士完成了迄今为止世界上最快的基因诊断——26小时，他成功地在26小时内为患有严重出生缺陷的新生儿进行基因诊断，并成为了最快基因诊断吉尼斯世界记录持有者。相关诊断过程及结果发表于《Genome Medicine》杂志上。
在此之前，研究人员曾介绍过一种快速的全基因组检测方法——STATseq，灵敏度达96%以上，可在50小时内完成对遗传病的临时诊断。而如今，研究人员对测序运行时间、对齐序列及变量调用做了改进，利用Edico Genome公司的生物信息学数据处理平台及Illumina的高通量测序仪器成功地以99.5%的灵敏度在26小时内完成了分子诊断。
Kingsmore博士说，“对重症新生儿的诊断是一场与时间的赛跑，这就是为何医生对能快速提供答案及指导治疗的检测技术有迫切的需求。”在美国，送往新生儿ICU的患儿中多达三分之一患有遗传性疾病，超过20%的新生儿死于遗传性疾病。目前超过500种疾病具有可行的治疗方法，对于其中的70种疾病，在新生儿时期治疗可帮助预防残疾和预防其发展至致命性疾病。目前全基因组测序成本的下降使这些疾病以及其他疾病的临床测试成为了可能，此外，新的生物信息学芯片使基因组学数据分析所需时间减少，促进了基因组学在急性医学上的应用。
“基因测序大数据的分析往往是一个耗时很长的过程，这已成为基因组学走向临床或向前发展的一大障碍，尤其是对那些具有严重出生缺陷的新生儿而言，时间就是生命”，Edico Genome的首席执行官Pieter van Rooyen博士表示。
WGS-26创造了吉尼斯世界纪录，并不是一切都完美了，它仍存在一定的局限性。目前全基因组测序正变得越来越强大，然而用于诊断分析遗传性疾病的局限性也越来越凸显。
应用于一个独立的临床试验，全基因组测序对变异体分析的灵敏度还是太低，尤其是与假基因高度同源的表型关联基因需要定制的软件来消除歧义基因或假基因变异的映射。快速全基因组测序及外显子测序在医疗中最大的局限性是对不明变体的解释，由于这些原因，遗传疾病的诊断将需要后续的多种类型检测，包括功能测试和验证测试。
WGS-26的另一个局限性在于它的研究方法及致病基因型的验证检测，这种检测往往需要诊断报告，且至少需要两天时间。当检测协议与CLIA和CAP关于LDTs（实验室开发的测试）的指南相符时，验证测试的要求将由公认的实验室主管通过一次次案例最终确定。然而，在未来几年，高质量的复杂LDTs（如医疗中全基因组测序）需获取FDA的批准。
全基因组测序的第三个局限性是缺乏全面的阴性预测值。除了不完美的灵敏度分析，诊断的敏感性受限于对致病性变异知识的缺乏。尤其是致病性内含子及调控变异在临床数据库中的比例不足，且与意义不明的外显子变体相比，不能通过已有的致病性预测工具对其粗略分析。
WGS26在医疗中未解决的问题是样本的多路复用及价格。WGS-26测试一个样本（双测量管）的试剂成本为6500美元，是HiseqX WGS成本的八倍。计算机及自动化分析的价格差异很大，平均每个基因组大约100美元，解释和报告的价格大约在70-700美元，这根据变体而异。因此，成本是WGS-26被广泛采纳的一个重大障碍。
2001年，6个国家的科学家花了11年的时间，花费30亿美金，共同发表首个人类基因组工作草图。随着技术的进步，我们实现了1000美元成本的基因测序，且检测时间也大大缩短。近年来，测序应用依托于英特尔技术和阿里云在线服务的模式不断呈现出来，英特尔公司高级副总裁、数据中心及互联系统事业部总经理柏安娜曾表示，在这种模式下，完成包括基因序列检测、数据分析、疾病诊断，以及制定个性化治疗方案在内的精准医疗的主要过程也许用不了24小时，并希望在2020年，能在24小时内完成对一个人的全部基因组测序。
倘若WGS-24真的实现了，那么它是否能解决WGS-26目前存在的局限性？它是否能克服在遗传性疾病中面临的障碍？这些问题也许并不能轻易作答。
参考资料：
1.Dr. Stephen Kingsmore Sets Guinness World Records Title for Fastest Genetic Diagnosis
