日前，诺华的Flt3抑制剂PKC412（midostaurin）获FDA突破性地位，用于Flt3变异成人急性白血病（AML）的一线治疗。这是根据一个叫做RATIFY（又名CALGB 10603试验）的三期临床试验结果。在这个717名Flt3变异型成人急性白血病患者参与的试验中，标准疗法中加入midostaurin比安慰剂降低23%死亡风险。Midostaurin中值总生存期为74.7个月，而对照组为25.6个月。5年生存率为51%对44%。诺华准备今年递交midostaurin的上市申请。
【药源解析】：前年有位记者统计74%抗癌药的上市是根据ORR、PFS等代替终点，而少数根据OS上市的药物也很少有超过3个月的，否则试验应该被提前终止以便所有患者都能使用更有效的药物。即使免疫疗法也只有2-3个月的生存优势，所以midostaurin这个50个月生存优势非常罕见。但是仔细看看这类AML患者生存曲线（下图）你会发现这大概是两类病人的组合（当然分子水平是更多类病人）。一类是相对恶性的病人，无论使用标准疗法还是标准疗法加midostaurin，都有~50%病人在两年内死亡。但也有~40-50%的患者无论使用哪种疗法都生存5年以上，这类患者可能得的是相对良性AML。但因为比较的是中值生存期（即两组处于50%那两位患者），所以midostaurin显得超乎寻常的有效。Midostaurin对相对恶性的那部分患者的帮助并没有这么显著（如果比较两组40%最恶性那部分患者生存期，Midostaurin的优势要小很多，肉眼看也就7-8个月），而良性患者并不需要midostaurin的帮助。
Midostaurin是Flt3抑制剂。Flt3是一个蛋白激酶，在30%的AML患者有变异。蛋白激酶是最大的一类蛋白，共有518个，占整个基因组的~2%。蛋白激酶对细胞信号传递十分重要，包括细胞分化的信号传递，而肿瘤是细胞分化失控的结果。通常蛋白激酶需要被激活（通常是通过一个单个氨基酸的磷酸化）才有催化作用，但有些变异激酶不用激活就有活性，包括Flt3。因为信号永远在那，所以细胞生长失控。
蛋白激酶是过去20年最热门的抗癌靶点，即所谓的靶向疗法，现在据我统计至少有近30个蛋白激酶抑制剂上市。蛋白激酶虽然结构不同，没被激活时像一群散兵游勇，但一旦被激活结构和功能却惊人的类似。所以选择性是蛋白激酶抑制剂开发最大的难题。Midostaurin名字里包含的staurin来自最早的一个叫做十字孢碱（staurosporine）的生物碱。这个十字孢碱是一个臭名远扬的激酶抑制剂，因为它几乎没有任何选择性。Midostaurin只是在十字孢碱的末端加了个苯甲酰基，几乎可以肯定这个化合物抑制多数蛋白激酶。它不应该叫激酶抑制剂，应该叫激酶组（kinome）抑制剂。另一个名字PKC412也听着挺吓人。PKC是最早的激酶靶点之一，以它命名的配体令人感觉没有经过严格的鉴定。
所以Midostaurin如果上市应该是选择性最差的激酶抑制剂药物，这将是个难以打破的纪录。这样选择性差的化合物按理说应该副作用极大，但RATIFY实验中Midostaurin三级以上副作用发生率居然和对照组没有差别。我估计剂量的选择是个很重要的因素，不排除轻度抑制多种激酶也会产生一定疗效。Midostaurin这样的选择性即使在抗癌领域也很少有公司敢于开发，所以要为诺华的大胆投入点赞。
