西格尔（Elliott Sigal）是制药行业最优秀的首席研究官之一，他的好名声来自于在百时美施贵宝（Bristol-Myers Squibb）的工作经历。他曾押注于癌症免疫疗法和新型糖尿病药物等有风险的技术，帮助百时美施贵宝从落后股变为成长股。但当时有种技术他不会碰：基因疗法，即设法利用经基因改造的病毒在DNA层面战胜疾病。他说：“20年前我在这方面吃过亏。当他们告诉我基因疗法卷土重来了，我简直不敢相信。”
目前基因治疗重获了投资者的喜爱
那么目前西格尔在干什么？作为恩颐投资公司（New Enterprise Associates）的投资合伙人，他刚刚在费城的火花治疗公司（Spark Therapeutics）取得自己的第一个董事会席位。去年10月，这家从事基因疗法业务的公司从费城儿童医院（Children’s Hospital of Philadelphia）处筹得5,000万美元，希望能在短短2年内推出针对某种遗传性失明的新疗法。
火花治疗公司绝非孤军作战。一度遭人遗弃的基因疗法目前已经成为热门领域，自2013年初起已经有11家企业从风险资本家和公开市场筹得至少6.18亿美元；还有一家企业——应用基因科技公司（AGTC，Applied Genetic Technologies Corporation）——计划在不久后上市筹资5,000万美元。投资者中不乏顶级的风险投资公司，业内的顶尖人才也被吸引到这个一度被视为注定要失败的领域。iShares安硕纳斯达克生物科技指数（iShares Nasdaq Biotechnology Index ）在12个月内上涨了65%。
美国马萨诸塞州坎布里奇市（Cambridge, Mass.）的蓝鸟生物科技公司（Bluebird Bio）的首席执行官莱许利 （Nick Leschly）说：“这不再是一个理论。有数据显示这种疗法能对患者产生重大影响。”该公司得到了三岩风险投资公司（Third Rock Ventures）的投资，并在去年6月上市筹得1.16亿美元。
基因治疗缘何一度被放逐
就在几年前莱许利的此种言论还会引起人们的哄堂大笑。基因疗法是个平淡无奇的点子。如果有缺陷的基因引起了疾病，为何不替换它们呢？转基因病毒就是这样做的——将其DNA嵌入我们的细胞中（这也是病毒繁殖的通常方式）。
现任美国国立卫生研究院（National Institutes of Health）院长柯林斯（Francis Collins）曾发现肺部疾病囊胞性纤维症 （cystic fibrosis）的基因，之后很多研究团队进行了长达10年的研究后发现经基因改造的病毒根本无法进入肺部。
基因疗法缺乏疗效，这还不是最糟糕的问题。1999年，患遗传性肝脏疾病的少年基辛格（Jesse Gelsinger）去世了，原因是携带纠正基因的腺病毒（adenovirus）让他变得非常非常虚弱。投资者的注资枯竭了。
基因疗法在罕见病上获得新的希望
一小群科学家维持着该领域的生机，其中一位是费城儿童医院的海伊（Kathy High）。她认为从事基因疗法研究的人一直在犯两个错误：使用可能让病人变得非常虚弱的病毒（腺病毒）；没有精心挑选要治疗的目标疾病。她说：“人们基于较高的未满足医疗需求以及市场规模来选择目标，而非基于显示基因疗法将对某种疾病产生何种影响的科学证据。”
海伊决定不再使用腺病毒，而是用另一种明显无害的腺伴随病毒 （adeno-associated virus，AAV），这种病毒似乎基于自然环境中的腺病毒感染。经基因疗法专家改造过的AAV将细微的DNA片段嵌入患者的细胞，该片段包含的一个基因能在特定患者的身上制造某种缺陷蛋白的健康版本。
为进一步提高自己的成功几率，海伊将早期研究重点放在眼疾上。与肺或皮肤不同，眼睛内部以及大脑是与免疫系统隔开的。这使得基因疗法更有可能生效，原因是现有抗体不会将其视为入侵者。
某些成人和儿童的失明是由RPE65基因缺陷引起的，海伊的治疗方法在这些人身上取得了惊人的效果。在一项试验中，12例患者（其中5个是儿童）的视力有显著改善。孩子们能从盲人教室转移到非盲人教室了。一项可能让这种疗法通过审批的后期研究正在进行之中。
蓝鸟生物科技公司的近期研究课题是另一种罕见疾病：肾上腺脑白质营养不良（adrenoleukodystrophy），这种因电影《罗伦佐的油》（Lorenzo’s Oil）而广为人知的病症的机理是，传输脂肪进出细胞的通道出现故障导致体内（包括大脑）出现脂肪酸累积。蓝鸟生物科技公司的做法不是将病毒注入体内，而是移除细胞（在这种情况下是骨髓干细胞），用另一种病毒慢病毒（lentivirus）进行治疗。与AAV不同，慢病毒将基因永久性地嵌入细胞内包含DNA的染色体。最后干细胞被重新注入。该公司正在对15例患者进行第三期临床试验，目标是在未来几年内让这种疗法进入市场。
这些治疗代价高昂。2012年，在纳斯达克上市的尤利蔻尔公司（uniQure）的基因疗法在欧洲获批，这是有史以来首个通过监管机构审批的基因疗法。有报道称该疗法的价格为100万美元，不过首席执行官阿尔达格 （Joern Aldag）称尚未设定任何价格。这种疗法尚未进入市场。但那种定价权——价格甚至超过罕见疾病药物每年每人30万美元的费用——正引诱越来越多的企业进入该领域。
甲型及乙型血友病（hemophilia A and B）是最热门的领域之一，已成为昂贵生物技术药物的最大市场之一。这种遗传性疾病导致血液无法正常凝结，可能导致患者流血过多而亡。
罕见病专业厂商马林生物科技公司（Biomarin）的首席执行官比埃奈默 （Jean-Jacques Bienaime）说：“甲型血友病的基因疗法可能成为我们销售额最高的产品。”该公司预计今年的收入至少为6.5亿美元。
比埃奈默称该公司估算在其营销药物的地区有5万名正在服用血友病药物的甲型血友病患者；这将是他的目标市场。维度治疗公司（Dimension Therapeutics）正与马林生物科技公司竞争；火花治疗公司、维度治疗公司和血友病专业厂商巴克斯特国际公司（Baxter International）正竞相攻克乙型血友病。
基因技术的前景广泛
这项技术的前景使某些风险资本家的目标不再囿于罕见遗传性疾病。今年早些时候，圣迭戈的塞纳东公司（Celladon）上市筹得5,100万美元。该公司的目标是治疗心脏疾病，如心脏衰竭——即心脏肌肉变得过分虚弱以至于无法正常运作。
千年制药公司（Millennium Pharmaceuticals）的前首席执行官、三岩风险投资公司创始人莱文（Mark Levin）目前担任航海家治疗公司（Voyager Therapeutics）的临时首席执行官，该公司的目标是治疗帕金森综合征（Parkinson’s disease）。目前患者服用某种药物以提高多巴胺水平，但最终药物将失效；航海家治疗公司的基因疗法会使大脑本身产生更多的多巴胺。
莱文说：“科学和医学的变革如此之快，对患者产生了巨大影响，这真令人兴奋。”
基因疗法使用的病毒也加入了对癌症的战斗。诺华公司（Novartis）、蓝鸟生物科技公司以及去年筹得1.2亿美元风险投资的朱诺治疗公司（Juno Therapeutics）都在致力于用经基因改造的细胞捕杀肿瘤。对业已无其他药可救的白血病患者的早期研究结果显示，基因疗法使癌细胞数量显著减少。
生物技术研究人员的梦想远不止此。即便将DNA直接写入细胞染色体的病毒（如慢病毒）也只能对患者的基因进行有限的补充，就像往生命的食谱书里添加某种食材一样。但如果你需要更改食谱呢？
近来研究人员一直在利用一系列蛋白质，这种蛋白质最初是在细菌的免疫系统中发现的，能让他们在特定的部位切割DNA，然后重新拼接到一起。这种被称为CRISPR/Cas9的技术也许能应用于基因疗法。为了将这个梦想变成现实，旗舰风险投资公司（Flagship Ventures）、北极星投资公司（Polaris Partners）和三岩风险投资公司共同出资4,300万美元，于去年11月创建了爱迪塔斯医药公司（Editas Medicine）。
但是在实验室取得的成功并不能确保财务上的成功。北极星投资公司的彼特曼（Kevin Bitterman）目前担任爱迪塔斯医药公司的临时总裁，他说：“我们可能会简单地认为，如果我们能接近于攻克某种严重的疾病，定价、获利以及开发有效的商业模式将是水到渠成的事。简而言之，目标就是利用这一技术开发出一类针对遗传性疾病的新疗法。”跃跃欲试的投资者，不妨留意该领域的进展。
