2013年FDA批准增加适应症的20个药品

2014-01-03 08:41 · 21830

本文是《2013年FDA批准的27个新药汇总》的姊妹篇,增加适应症是指在药品说明书中增加一个适应症条款,或者某活性成分的新剂型获批用于一个新的适应症,不包括扩大适应人群的年龄范围、扩大适应疾病的严重程度、由二药物改为一线药物等。


本文是《2013年FDA批准的27个新药汇总》的姊妹篇,增加适应症是指在药品说明书中增加一个适应症条款,或者某活性成分的新剂型获批用于一个新的适应症,不包括扩大适应人群的年龄范围、扩大适应疾病的严重程度、由二药物改为一线药物等。由于FDA是不把新增适应症单独汇总列出的,这里只是我个人整理而成,有遗漏、有错误在所难免,欢迎补充、指正。

1 Botox:肉毒杆菌素A注射剂

肉毒杆菌素A(onabotulinumtoxin A)是胆碱释放抑制剂,能够阻断神经—肌肉信号传导,从而松弛肌肉。肉毒杆菌素A最初于1989年获得FDA批准,目前用于治疗斜视、眼睑痉挛、腋部多汗、颈肌张力障碍、上肢痉挛、慢性偏头痛、逼尿肌过度活动等疾病。另外,Botox Cosmetic还是临床常用的美容除皱药物。此次FDA批准扩大该药的适应症,用于治疗膀胱过动症,改善尿频、尿急、尿失禁等症状。针对该适应症进行了两项多中心随机双盲对照试验(OAB-1与OAB-2),共1105名患者参与,为期12周,OAB-1试验中治疗组平均每日尿失禁次数减少2.5,安慰剂组减少0.9;OAB-2试验中治疗组平均每日尿失禁次数减少3.0,安慰剂组减少1.1。

2 Exjade:地拉罗司片

地拉罗司(deferasirox)是一种口服铁螯合剂,2005年被FDA批准用于治疗输血导致的慢性铁过量(Chronic Iron Overload),此次经FDA批准扩大适应症,治疗非输血依赖性地中海贫血(Non-Transfusion Dependent Thalassemia Syndromes,NTDT)导致的慢性铁过量,Exjade成为首个治疗该适应症的药物。NTDT是一种温和的地中海贫血,不需要频繁输血,但患者即便不输血,也会蓄积过量的铁而损害多种组织器官。针对该新增适应症,进行了两项临床试验:其一为随机双盲对照试验,共166名患者参与,随机分成5 mg/kg/day组、10 mg/kg/day组和安慰剂组,52周后治疗组肝铁浓度(liver iron concentration,LIC)分别降低2.0 mg Fe/g dw、3.8 mg Fe/g dw,安慰剂组增加0.4 mg Fe/g dw;另一项为开放标签试验,共128名患者参与,根据患者初始LIC分为5 mg/kg/day组、10 mg/kg/day组、20 mg/kg/day组,治疗51周后平均LIC分别降低1.5 mg Fe/g dw、2.8 mg Fe/g dw、9.1 mg Fe/g dw。

3 Gleevec:甲磺酸伊马替尼片

伊马替尼(imatinib)是Novartis研发的著名酪氨酸激酶抑制剂,2001年FDA批准上市,如今已用于Ph阳性慢性粒细胞白血病、成人Ph阳性急性淋巴细胞白血病、胃肠道间质瘤、骨髓增生异常/骨髓增殖性疾病、侵犯性全身性肥大细胞增生症、高嗜酸性粒细胞综合征、慢性嗜酸粒细胞白血病、隆凸性皮肤纤维肉瘤等多个适应症,此次被FDA批准用于儿童Ph阳性急性淋巴细胞白血病。儿童是急性淋巴细胞白血病的高危人群,5年无事件生存率(event-free survival,EFS)低于45%,在多中心非随机合作治疗试验中,应用Gleevec联合其他疗法,患者4年无事件生存率预计达70%。

4 Ravicti:苯丁酸甘油酯口服液

Ravicti是Hyperion研发的治疗尿素循环障碍(urea cycle disorder)的新药,进入FDA快速通道并获得孤儿药资格。尿素循环是体内氮代谢重要,形成尿素而将血氨排除体外,尿素循环障碍患者不能有效地将血氨排出,造成大脑损伤、昏迷乃至死亡。苯丁酸甘油酯是苯丁酸的前药,在体内释放出苯丁酸并代谢成苯乙酸,然后与谷氨酰胺形成苯乙酰谷氨酰胺排出体外。在一项涉及45名患者的随机双盲对照试验中,比较了Ravicti与上市药物Buphenyl(苯丁酸钠),观察用药后静脉血氨的最大浓度(Cmax)和24小时曲线下面积(AUC),证明两种药物效果相当。另外3项临床试验进一步证明了Ravicti的长期安全性和有效性,而且支持该药用于2岁以上儿童。

5 Zortress:依维莫司片

依维莫司(everolimus)是Novartis研发的mTOR抑制剂,2010年被FDA批准用于预防肾移植排斥反应,此次新增适应症用于预防肝移植排斥反应。在一项为期24个月的多国随机开放标签试验中,术后30天符合条件的719名患者被随机分成三组,即依维莫司+减量他克莫司组、Zortress+4个月时停用他克莫司组和标准剂量他克莫司组,结果显示依维莫司+减量他克莫司与标准剂量他克莫司相当,但Zortress+4个月时停用他克莫司组不理想。

6 Stivarga:瑞格非尼片

瑞格非尼(regorafenib)是Bayer研发的多靶点酪氨酸激酶抑制剂,2012年被FDA批准用于治疗转移性结直肠癌,此次经FDA优先审评程序扩大适应症,用于治疗晚期不能手术切除或转移性胃肠道间质瘤,瑞格非尼成为针对该适应症的第三个激酶抑制剂,另两个为伊马替尼和舒尼替尼。针对晚期胃肠道间质瘤,开展了一项多中心随机双盲对照临床试验,199名之前已使用伊马替尼和舒尼替尼的患者被分成两组,均给予最佳支持治疗(best supportive care),其中一组每天口服160mg瑞格非尼,另一组使用安慰剂,结果显示瑞格非尼组中位无进展生存期为4.8个月,安慰剂组中位无进展生存期为0.9个月。

7 Amitiza:鲁比前列酮胶囊

鲁比前列酮(lubiprostone)一种氯离子通道激活剂,可活化胃肠道细胞膜上的CIC-2,增加肠液的分泌和肠道的运动性。2006年FDA批准Amitiza治疗慢性特发性便秘,2008年新增适应症便秘型肠易激综合征,此次FDA批准该药用于治疗阿片类药物引起的便秘。三项随机双盲对照试验评价了Amitiza的安全性和有效性,一项关键性的临床试验中,431名患者被分成24μg鲁比前列酮治疗组和安慰剂组,结果显示治疗组的总缓解率为27.1%,安慰剂组为18.9%。

2.8 Actemra:托珠单抗注射剂

托珠单抗(tocilizumab)是一种IL-6受体抑制剂(人源化单抗),2010年被FDA批准用于治疗类风湿性关节炎,2011年新增适应症全身型幼年特发性关节炎(Systemic Juvenile Idiopathic Arthritis,SJIA),此次被FDA批准用于治疗多关节型幼年特发性关节炎(Polyarticular Juvenile Idiopathic Arthritis,PJIA)。在一项涉及188名患者的临床试验中,采用第40周相对于第16周JIA ACR 30 flare(6项JIA核心标准中至少有3项恶化≥30%,至多有1项改善>30%)作为临床终点,Actemra治疗组和安慰剂组的恶化率分别为26%和48%。

9 Ilaris:卡那单抗注射剂

卡那单抗(canakinumab)是一种人源化单抗,通过选择性地与IL-1β结合,阻断IL-1β与IL-1受体的相互作用,但不影响IL-1α。2009年,卡那单抗被FDA批准用于治疗Cryopyrin蛋白相关综合征(CryopyrinAssociated Periodic Syndromes),包括家族性寒冷型自身炎症综合征(Familial Cold Autoinflammatory Syndrome)和Muckle-Wells综合征(Muckle-Wells Syndrome),此次该药被FDA批准用于治疗全身型幼年特发性关节炎(Systemic Juvenile Idiopathic Arthritis,SJIA)。两项III期临床研究证明了Ilaris对SJIA的疗效:第1项研究是为期4周的单剂量随机双盲对照试验,评价Ilaris的短期疗效,84例患者被分成Ilaris组和安慰剂组,治疗15天后Ilaris组ACR 30应答率为84%,安慰剂组为10%;第2项研究是随机双盲对照停药试验,第一轮试验中,177名患者均给予Ilaris治疗,随后100名患者进入第二轮研究,部分患者继续使用Ilaris治疗,部分患者停用Ilaris改用安慰剂,观察患者病情恶化情况,结果显示相比于安慰剂,Ilaris组恶化风险降低64%。

10 Simponi:戈利木单抗注射剂

戈利木单抗(golimumab)是一种人源化单抗,可与TNFα结合并抑制其生物活性,治疗TNFα相关的疾病。2009年,该药被批准用于治疗成人类风湿关节炎、牛皮癣性关节炎(Psoriatic Arthritis)和强直性脊柱炎(Ankylosing Spondylitis),此次扩大适应症用于中度至重度溃疡性结肠炎(Ulcerative Colitis)。两项随机、双盲、安慰剂对照临床试验评价了该药的安全性和有效性。在第1项临床试验(6周引入期治疗)中,771例随机分成400/200mg戈利木单抗组(开始剂量为400mg,2周后改为200mg)、200/100mg戈利木单抗组(开始剂量为200mg,2周后改为100mg)、安慰剂组,200/100mg戈利木单抗与安慰剂组的临床应答率分别为30%、52%,症状改善分别为6%、19%,400/200mg戈利木单抗组未体现额外的治疗效果。在第2项临床试验(54周维持期治疗)中,463例患者随机分成50mg戈利木单抗组、100mg戈利木单抗组、安慰剂组,100mg戈利木单抗组与安慰剂组临床应答率分别为31%、51%,症状改善分别为15%、29%。

11 Revlimid:来那度胺胶囊

来那度胺(lenalidomide)是沙利度胺(thalidomide)的类似物,2005年被FDA批准用于治疗骨髓增生异常综合征(myelodysplastic syndromes),2006年被FDA批准用于治疗多发性骨髓瘤,此次扩大适应症用于套细胞淋巴瘤(mantle cell lymphoma)——一种罕见的非霍奇金淋巴瘤。一项多中心、单组、开放标签临床试验评价了该药的安全性和有效性,134例患者参与这一试验,所有患者之前都接受过硼替佐米(bortezomib)的治疗,60%的患者硼替佐米治疗效果不佳。试验结果显示,来那度胺治疗后的总应答率为26%,完全应答率为7%,持续应答时间为16.6个月。

12 Xgeva:地诺单抗注射剂

地诺单抗(denosumab)是Amgen开发的RANKL抑制剂,2010年经FDA批准上市(商品名Prolia,规格60mg/ml),用于治疗绝经后妇女骨质疏松症,降低骨折风险,随后又被批准用于预防实体瘤骨转移引起的骨折(商品名Xgeva,规格70mg/ml)。此次扩大适应症,用于治疗骨巨细胞瘤(Giant Cell Tumor of Bone)。两项开放标签的临床试验评价了该药的安全性和有效性,187例骨巨细胞瘤患者接受Xgeva治疗后,47例患者产生应答(总客观应答率为25%),其中24例患者持续应答时间在8个月以上。

13 Vibativ:盐酸特拉万星注射剂

特拉万星(telavancin)是一种脂糖肽类抗生素,2009年被FDA批准用于治疗革兰阳性菌引起的复杂性皮肤和皮肤结构感染(complicated skin and skin structure infections, cSSSI),此次扩大适应症用于金黄葡萄球菌引起的医院获得性细菌性肺炎(hospital-acquired bacterial pneumonia, HABP)和呼吸机相关性细菌性肺炎(ventilator-associated bacterial pneumonia, VABP)。两项国际多中心、随机、双盲试验比较了特拉万星和万古霉素的安全性和有效性,以开始治疗28天后死亡率为指标,试验1中特拉万星组和万古霉素组的死亡率分别为28.7%、24.3%,试验2中特拉万星组和万古霉素组的死亡率分别为24.3%、22.3%。对于中度/重度肾功能受损(CrCl≤50 mL/min)的患者,特拉万星组的死亡率明显高于万古霉素组(43.9% vs 29.6%),这一信息也被添加到了黑框警告中。

2.14 Brisdelle:甲磺酸帕罗西汀胶囊

帕罗西汀(paroxetine)选择性5-羟色胺重摄取抑制剂,甲磺酸帕罗西汀(商品名Pexeva)和盐酸帕罗西汀(商品名Paxil)之前均已上市,临床常用于治疗重度抑郁障碍、强迫性神经失调、惊恐性障碍、泛焦虑症、创伤后应激障碍等精神疾病。Brisdelle是一种低剂量(7.5mg/天)的甲磺酸帕罗西汀胶囊剂,此次被FDA批准用于治疗中度至重度更年期血管舒缩综合征(vasomotor symptoms),这也是唯一一个治疗该症的非激素药物,目前药理机制不明。两项涉及1174例患者的临床试验中,治疗12周后,相比于安慰剂,中位日发作频率降低0.9-1.7次。

15 Latuda:盐酸鲁拉西酮片

鲁拉西酮(lurasidone)是多巴胺D2受体、5-HT2A、5-HT7受体拮抗剂,5-HT1A受体部分激动剂,2010年被FDA批准用于治疗精神分裂症,此次扩大适应症用于I型双相情感障碍相关的抑郁发作(major depressive episodes associated with bipolar I disorder),这是首个针对该症的非经典抗精神病药物。一项单用鲁拉西酮的临床使用中,485例患者随机分成20-60mg/天、80-120mg/天、安慰剂三组,以Montgomery-Asberg抑郁评定量表(MADRS)为指标,0-60分的区间中分值越高表示抑郁越严重,治疗6个月后,鲁拉西酮组MADRS分值平均降低15.4,安慰剂组平均降低10.7,高剂量鲁拉西酮未显示额外效益。在联合用药的临床试验中,340例患者随机分成鲁拉西酮+锂盐/丙戊酸盐、安慰剂+锂盐/丙戊酸盐两组,MADRS分值分别降低17.1、13.5。

16 Mirvaso:酒石酸溴莫尼定凝胶

溴莫尼定(brimonidine)是一种经典的肾上腺素α2受体激动剂,其单用制剂Alphagan或复方制剂Combigan(溴莫尼定/噻吗洛尔)、Simbrinza(溴莫尼定/布林佐胺)用于降低开角型青光眼及高眼压症患者的眼内压。Mirvaso是溴莫尼定的局部用凝胶,此次获批用于治疗成人酒糟鼻面部红斑。两项临床试验(共553例患者)评价了该药的安全性和有效性,以2级Composite Success(临床红斑评估与患者自评估均达到2级改善)为主要临床终点,Study 1中治疗组与安慰剂组Composite Success率分别为23-31%、9-11%,Study 2中治疗组与安慰剂组Composite Success率分别为18-25%、9-11%。

17 Abraxane:注射用白蛋白结合紫杉醇纳米粒混悬液

Abraxane是Abraxis BioScience(现属Celgene)采用纳米粒白蛋白结合(nanoparticle albumin-bound technology)技术开发的一种紫杉醇新剂型,避免了使用CrEL、吐温80等有毒溶剂,而白蛋白能靶向gp60白蛋白受体、富含半胱氨酸的酸性分泌蛋白,提高肿瘤内药物浓度。该药2005年被批准用于转移性乳腺癌,2012年被批准用于非小细胞肺癌,此次扩大适应症用于晚期转移性胰腺癌。一项国际多中心、开放标签临床试验中,861例患者按1:1随机分成Abraxane+吉西他滨组、单用吉西他滨组,中位总生存期分别为8.5个月、6.7个月,中位无进展生存期分别为5.5个月、3.7个月,总应答率分别为99%、31%。

18 Botox Cosmetic:肉毒杆菌素A注射剂

肉毒杆菌素A(onabotulinumtoxin A)是胆碱释放抑制剂,能够阻断神经—肌肉信号传导,从而松弛肌肉。该药有Botox和Botox Cosmetic两个商品名,Botox在临床上用于多个适应症,Botox Cosmetic则用于美容。2002年,FDA批准Botox Cosmetic用于去除眉间皱纹,此次扩大适应症用于去除鱼尾纹。两项临床试验评价了Botox Cosmetic,在其中一项试验中,445例患者分成治疗组和安慰剂组,治疗组在鱼尾纹区域注射24 Units的Botox Cosmetic,以Facial Wrinkle Scale为临床指标,治疗组有26.1%的患者达到2级以上改善,安慰剂组只有1.3%。

19 Stelara:优特克单抗注射剂

优特克单抗(ustekinumab)是全人源anti-IL-12/IL-23单抗,2009年被批准用于成人中度至中度斑块状银屑病,此次扩大适应症用于成人牛皮癣性关节炎(Psoriatic Arthritis),可单用也可以联合甲胺喋呤。两项临床试验评价了该药的有效性,在Study 1中,45mg组(n=205)、90mg组(n=206)、安慰剂组(n=204)的ACR20应答率分别为42%、50%、23%;在Study 2中,45mg组(n=103)、90mg组(n=105)、安慰剂组(n=104)的ACR20应答率分别为44%、54%、20%。

20 Cimzia:聚乙二醇化赛妥珠单抗注射剂

聚乙二醇化赛妥珠单抗(certolizumab pegol)是人源化anti-TNFα单抗,2008年被批准用于Crohn病,2009年扩大适应症用于类风湿性关节炎,此次获批用于成人牛皮癣性关节炎(Psoriatic Arthritis)。临床试验中409例患者随机分成安慰剂组、200mg组、400mg组,治疗24周的ACR20应答率分别为24%、58%、52%。

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关键词: FDA 增加适应症