两年前，重庆啤酒治疗性乙肝疫苗宣告失败，搅动了整个资本市场。两年后，治疗性乙肝疫苗再次牵动资本市场的神经。2013年12月13日，广州白云山医药集团公布了可用于乙肝治疗的治疗性双质粒HBV DNA疫苗的IIb期临床研究结果。在经过了周末两天的分析之后，投资者给出了他们对临床试验结果的理解，白云山A股在12月16日大跌9%。
治疗性疫苗代表当前生物技术最高水平
治疗性疫苗是近年来取得技术突破的重要产品，可以说代表了当前世界生物技术的最高水平。目前美国食品药品管理局（FDA）批准的治疗性疫苗只有一种，是2010年批准的可用于治疗前列腺癌的Provenge。Provenge是一种个性化定制的产品，其实是患者自身的载有PAP抗原的免疫递呈细胞，而PAP蛋白主要表达于前列腺肿瘤细胞中，在其他组织中表达极少。病人的载有PAP抗原的免疫递呈细胞被分离出来后，再经过细胞因子如干扰素的刺激，就得到了具有活性的Provenge产品。将该产品回输入患者体内后，就会产生能特异性攻击前列腺肿瘤细胞的免疫杀手细胞，达到治疗癌症的效果。
Provenge治疗步骤
Provenge最终获批依据的是拥有512名受试者的III期临床试验数据。Provenge治疗使得患者延长了4.1个月的生存期，采用Provenge治疗之后患者的平均存活时间为25.8个月，而对照组的相应存活时间为21.7个月。3年之后，用Provenge治疗的患者有32%依然健在，而对照组的相应数字为23%。
Provenge的报批经历了曲折的过程，2007年就曾经向FDA提交过III期临床试验的数据，却因为临床试验设计不合理、数据不足未能过关。2010年，Provenge终于获批，从数据来看，Provenge对前列腺癌的治疗有效果，但并不是很好，最终获批可能有两个主要原因，一是前列腺癌并没有很好的治疗办法，而癌症又是致命性疾病，在这种情况下，即使微小的改善也是有意义的；二是Provenge是第一个治疗性疫苗，美国FDA批准该药是对药企新技术研发的一种鼓励。
治疗性乙肝疫苗种类
从原理上来看，治疗性乙肝疫苗有三种。一是蛋白疫苗，用乙肝病毒(HBV)的不同包膜蛋白，如HBsAg、HBeAg等进行修饰后接种给患者，增强特异性细胞免疫，从而清除病毒。复旦大学闻玉梅教授就是尝试使用HBsAg重组蛋白作为免疫原来研制疫苗。已经于2012年正式宣告失败的重庆啤酒治疗性乙肝疫苗也属于蛋白疫苗，只是免疫原为人工合成的多肽，用来模拟HBV包膜蛋白被免疫呈递细胞加工后得到的表位多肽。治疗性蛋白疫苗的作用机制与传统疫苗是类似的，只是传统疫苗是用来预防的，而此处的蛋白疫苗目标是治疗疾病。
二是细胞疫苗，就是用载有乙肝病毒抗原的免疫递呈细胞来作为个性化药物，原理上与治疗前列腺癌的Provenge类似。因为Provenge已经在这个领域打开了一条路，其他类似药物的研发可行性相对较高，只是中国目前并没有这个方向上的治疗性乙肝疫苗项目。
三是DNA疫苗。该种疫苗是将HBsAg的DNA负载于质粒上，接种后在患者体内重新合成抗原，增强特异性细胞免疫，清除病毒。白云山的治疗性双质粒乙肝疫苗就属于这种类型。其中的双质粒一个负载了乙肝病毒抗原的DNA，另一个负责表达白介素和干扰素，这种双质粒疫苗本身就属于联合用药的范畴。将特定DNA负载于质粒上转入人体，本质上是基因治疗，有很大的安全隐患，因为外源DNA进入人体后有可能整合到人的基因组中去，激活癌基因。
白云山乙肝疫苗：雄心壮志可嘉，实现尚有难度
白云山的这个产品的研发是免疫治疗、基因治疗、联合用药这三项当前最为尖端的生物医药技术的交叉应用。从科研选题的角度讲，这个项目是很有价值的，2010年美国第一个免疫治疗的新药获批，2012年欧盟第一个基因治疗的新药获批，联合用药更是受到各国FDA的青睐，这三项蓬勃发展的技术确实有可能汇聚在一起，产生一个伟大的药物。
但是，从中国目前的生物医药科研实力讲，开展这样一个项目难度太大，有能力进行免疫治疗、基因治疗或者联合用药的新药研发的科学家在世界范围内都不多，更不要说要把这三方面的专家聚在一起并加以协调了。如果指望少数几个人同时精通这几项技术，就更是天方夜谭。白云山的雄心壮志固然可嘉，但科技这东西讲求的是硬实力，雄心壮志没太大用。
回到白云山的治疗性乙肝疫苗的IIb期临床试验结果。评判试验结果的好坏有两个层次，一是乙肝病毒DNA的转阴率，即病毒DNA复制是否受到抑制，二是乙肝病毒的衣壳蛋白的转阴率，比如HBsAg、HBeAg等乙肝病毒抗原是否有数量级上的下降。简单来讲，试验结果显示疫苗在抑制病毒DNA复制上有一定效果，但在治愈患者、消除乙肝病毒抗原方面效果较差。
如前所述，制作乙肝DNA疫苗在科技上的难度极大，除非II期临床效果很好，否则没有继续下去的必要。另外，试验设计也存在一些疑点，治疗中使用了拉米夫定与疫苗或安慰剂联合，而没有使用乙肝治疗的一线药物恩替卡韦。可能是疫苗与恩替卡韦联用并不比恩替卡韦本身效果好多少，疫苗的效果在一定程度上被掩盖掉了，不容易看出来。但如果疫苗的效果远逊于恩替卡韦的话，就更没有必要进行III期临床了。
胜败乃兵家常事，这句话用在科研上也再恰当不过了。即使这个项目的最终结果真是终止，也不是什么大不了的事情，相信企业对各种结果都有预案。只是资本市场总是起起伏伏，本来这个疫苗的研制就是一个小概率事件，在经历了重庆啤酒乙肝疫苗的失败后市场对此并没抱太大希望，结果不尽如人意也是在意料之中，可是还是带来股价的大跌。也许股价下跌本来就不关疫苗的事，是和其他事件有关吧！
备注：本文作者郭建福是生物探索网站的专栏撰稿人。文中所述仅代表他的个人观点。您可以写信至arfu_guo#163.com与作者联系。
