聚焦生物仿制药: 与化学仿制药大不相同

生物仿制药和化学仿制药虽然有共同的目标—治病救人，并且又都是仿制药，但是两者显著不同，相比于化学仿制药，生物仿制药主要有“两高”的特点：即技术门槛高、投资门槛高。一般认为生物仿制药通常研发需要8-10年，比化学药仿制药3-5年要长很多。世界最大的仿制药公司之一、著名跨国药企诺华旗下的山德士认为一种典型的化学仿制药的仿制成本为2-3百万美元，而对于生物仿制药而言，这一数字则高达0.75-2.5亿美元，两者相差约百倍。尽管上述研发所需的时间和金钱成本在不同的报道会有所不同，但是没有争议的是：生物仿制药比化学仿制药所需时间更长，投资成本更高。

要想了解生物仿制药和化学仿制药的差异，首先需要弄清楚原研生物药和化学药的差别，表１就系统总结了两者的差别。表２则总结了生物仿制药和化学仿制药的主要区别。

表１　原创化学药与生物药的差异

表２　生物仿制药、化学仿制药与原研生物药之比较

认识化学仿制药与生物仿制药

小分析化学药通常是化学合成的，而大分子生物药则通常是生物合成的。两者在源头的不同就直接导致两者在结构、成分、生产方法和设备、知识产权、配方、保存方法、剂量、监管方式以及销售方式均有不同。

和合成的小分子化学药相比，生物药在分子大小上要大一百至上千倍。比如抗体药分子量高达15万道尔顿，而化学药通常不到1000道尔顿。有的报道将小分子化学药的大小比作一辆自行车，而生物药的个头则相当于一架飞机，其实两者的区别不仅仅是分子大小的差别，更重要的是，生物药的分子结构要远比化学药复杂，比如蛋白类药有一级结构（氨基酸序列）和二级结构（如α螺旋、β折叠等）以及更复杂的三级结构。有些生物药，蛋白分子间三级结构的稳定结合还会形成四级结构。

更为复杂的是，在生物合成后，这些生物药的结构通常会有翻译后修饰(即PTM)，包括糖基化、磷酸化等，而这些修饰，不同批次的生物药也会不尽相同。而这些变化对于生物药的生物活性可能是很关键的。

由于生物药更大的分子量和复杂的结构，生物药的表征面临很大的挑战。尽管随着现代科技的进步，分析表征生物药的技术手段越来越先进，但是由于上述的特点，即使全世界可能有的最先进的仪器设备全用上，也不可能将生物药的结构等特性完全表征清楚。这些特点也注定，生物仿制药不可能完全和原研药一模一样，即使是同一家公司生产的同一种生物药，不同批次也会有差异，即使是同一批次，在储存、流通的过程中，生物药（尤其是蛋白类药物）的结构和活性也不可避免的会有所变化。

仿制药生产商应注意的方面

对于生物仿制药生产商而言，由于知识产权保护等多种原因，原研药公司所采用的生产工艺甚至是所采用的细胞系都会不清楚，这就更导致生物仿制药与原研药不会一样。另外，对于生物药而言，其生产及流通过程更加复杂，要求也更高，有许多步骤，细胞培养的条件(温度和营养)、产品的加工、纯化、储存和包装等各个环节都会影响产品的生产，整个过程中的微小差别都可能会对最终产品的质量、纯度、生物特性以及临床效果产生较大的影响。正由于上述种种原因，虽然化学仿制药的英文是generic drug，但是生物仿制药并非是biogeneric， 而是biosimilar，因为生物仿制药只可能与原研药“相似”（similar），绝无可能一样。正是由于这个原因，我国有业内人士认为biosimilar应该被译为生物相似药，而非生物仿制药。

然而对于传统的小分子化学药而言，一般都有非常确定而且稳定的化学结构，现有的分析方法（比如红外、核磁共振、X-射线衍射、质谱等）足以将其化学结构完全搞清楚。所以，总的来说，生物药的生产对于其生产条件的要求远比化学药苛刻，当然生产成本也更高，而且生物药的临床前和临床阶段的研发成本也更高，因为监管机构（尤其是在欧美）要求生物仿制药生产商提供足够的临床数据充分证明生物仿制药和原研药有一样的临床疗效，这也导致生物仿制药在获批上市前的仿制成本往往是化学药的上百倍。

由于生物仿制药高昂的仿制成本和生产成本，一般生物仿制药和原研药相比，只能降价10-30%，而化学仿制药则可高达80%甚至更高的比例（这一点对于印度制造的化学仿制药尤其如此），所以化学原研药一旦专利过期，就会受到仿制药的猛烈冲击，销售额会大幅度下降，而化学仿制药也会很快抢占市场，而生物原研药则在专利过期后，其销量受仿制药的影响较小。生物药和化学药的另外一个重要区别是它们的免疫原性，几乎所有的治疗性蛋白都会在人体内产生抗体。它们会通过中和内源性因子而降低活力甚至诱发严重的副作用。

仿制药的监管

生物仿制药和化学仿制药另外一个区别还反映在上市后的监管上，化学仿制药由于和原研药结构相同，且结构简单，欧美监管机构允许药剂师可以自主用化学仿制药替换原研药（即：自动替换政策），无需通知开处方的医生。而对于生物仿制药，在欧盟，法规明确要求不允许自动替换。尽管美国目前还没有明确强制要求不允许用生物仿制药自动替换原研药，但是目前看，以后的政策有可能向欧盟靠近。

最近，美国的一些领军生物公司，如位于加州的安进公司正游说加州州议会通过法案，立法要求药剂师在用生物仿制药替换原研药前，必须提前知会开处方的医生，而这显然会限制或约束生物仿制药的临床使用。据报道，现在美国已有十余个州正考虑通过类似的方案以保护患者。这对于有志于进军生物仿制药的企业而言，也是一个潜在的风险。

所以，相较于化学药，更加复杂并且通常也更加昂贵的生物药推向市场也面临更大的挑战，尤其是对于低收入水平的发展中国家而言。尽管目前在我国，本土生物药（绝大多数是所谓的第一波生物仿制药，如干扰素、生长因子等）在总的药物市场所占比例较小，而在欧美，获批的创新生物药数量近几年基本占获批新药总量的三成以上，由于生物药价格一般更高，生物药的市场份额在全球不断快速上升（2011年约占16%）。

就全球而言，目前生物仿制药还基本处于起步阶段，生物仿制药目前所占市场份额可以说还微不足道，但是，业界普遍认为，未来10-15年是生物仿制药的黄金发展期，据医药领域世界顶级咨询公司IMS Health预测，至2020年，生物仿制药的年销售额有望达到250亿美元，约占生物药市场份额的10%。因此，面对如此大的蛋糕，我国作为仿制药大国，面对如此良机，政府和相关制药企业需要对生物仿制药有深刻了解，认真布局，抢占世界第二波生物仿制药先机（尽管目前看不大可能会真的抢占先机），但也不能一哄而上，以避免当年第一波生物仿制药的恶性竞争。当然由于由于生物仿制药技术门槛高、投资门槛高等特点，一般小型制药企业即使想上马也只能望洋兴叹。

附:王守业介绍

王守业就职于Emergent Biosolutions公司，其研究领域是生物化学、分子生物学领域的蛋白质学。

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