单克隆抗体药物产业发展渐入佳境

《自然》杂志预测，2012年全球销售额前10名的药物中有6个为抗体药物并占据销售额最大的前3位。全球范围内单抗药产业的布局是不平衡的，其中欧美研发实力最强，产品线丰富，而属于新生力量的中国正大力发展单抗药物，努力提供单抗药物产品线。此外，前景广阔的单抗药物受到药企的青睐，很多跨国药企通过收购技术平台涉足这一领域，罗氏是这个领域内典型的例子，其收购的基因泰克公司是单抗药物行业的全球领跑者。

全球生物制药产业正处于快速上升期，其中单克隆抗体药物最为活跃，相比2010年的480亿美元，2011年全球单抗药物的市场总量已经达到628亿美元，增速为30.8 %。抗体市场是从2000年之后开始蓬勃兴起的，2000-2008年间单抗药物复合增长率达到 41%。中国行业研究网发布的《2012-2016年中国单克隆抗体行业投资分析及深度研究咨询报告》^[1] 显示：未来，全球单克隆抗体药依旧会保持较高的增长率。到2015年，全球单克隆抗体药销售额有望达980亿美元左右^[2]。

治疗性抗体发展历程和事件

1975年，单克隆抗体-杂交瘤技术宣告诞生；

1981年，应用抗体治疗淋巴瘤取得成功；

1986年，美国FDA批准全球第一个治疗性鼠源性单克隆抗体OKT3上市，由此拉开了单抗药物治疗疾病的序幕；

1988年，单克隆抗体用于肿瘤治疗效果不佳；

1993年，内毒素单克隆抗体适用于治疗败血症性休克失败；

1997年，赛尼哌（Zenapax）作为第一个人源化单抗于投放市场；

1998年，单克隆抗体进入大量审批上市阶段；

1999年，我国最早上市的单抗是武汉生物制品研究所生产的T淋巴细胞CD3抗原单抗；

2002年，修美乐（Humira）作为全球第一个全人源化抗体于上市；

2006年，国内单抗药物领军企业中信国健研发的重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体抗体融合蛋白（益赛普）上市；

截止到2012年5月，FDA批准上市了45个单抗治疗性药物。

单抗产品研发增长迅速

自1986年美国FDA首次批准治疗性、鼠源性单抗OKT3上市以来，每年进入临床试验的单抗产品数量从总体上看呈上升之势。随着单抗技术的进步，可能存在免疫排斥反应的鼠源性抗体产品逐步减少，而人源化和完全人源化抗体产品^[3]却逐年增多，这反映出单抗产品不仅有数量的提高，而且有质量的提升。即便存在高投入和风险大的不利因素，单抗产品的研发仍是未来生物制药行业的重心，因为它作为新手段能让医生们治疗那些棘手的临床疾病，以及让制药企业收获高额收入和高速成长机遇。

                                         （源自于长江证券）

专家看好单抗药物

石明博士   上海申银万国证券研究所医药行业分析师

未来几年国内单抗药有望实现爆发式增长，增长率预计超过50%，10年后，国内市场规模有望达到目前国际水平。值得一提的是，国内单抗技术研发还不成熟，国外单抗药物都已经是人源的，国内还是人源化的，相当于美国上个世纪90年代初的样子。现阶段我国单抗发展的重点是，防治恶性肿瘤、心脑血管疾病、神经系统疾病、艾滋病以及免疫缺陷等疾病的抗体药物；抗体人源化及人源抗体等。

周新华  嘉和生物首席执行官

由于重磅炸弹药物专利即将过期，新技术不断涌现，原来令大多数厂家望而却步的治疗性单克隆抗体仿制药行业，现在似乎变得唾手可得。所以现在全世界都想进入这个领域，甚至连做半导体的韩国三星集团也已经开始做抗体药物。

朱锦  上海独一味董事长兼总经理

单克隆抗体类药物被誉为“生物导弹”，在中国拥有巨大发展空间，增长幅度超过中药和化学药。在销售类药品前十名中，单抗类药品占50%，单品种销售超过50亿元。目前已有四个涉单抗类药企上市，还有四个正在临床试验中。中国已拥有上海、北京、西安三个研发中心，但与美国相比还有一定的距离。
                                                          
单抗产业潜力巨大：国外并购布局，国内政策支持

全球范围内罗氏、安进、强生、雅培、诺华、礼来等抗体生产公司基本都是世界500强公司，它们中很多大型企业的单抗产品线都是通过收购而获得的。强生公司早在1999 年就收购了Centocor，获得了其单抗技术平台；安进于2002 年收购了Immunex；礼来于2008 年收购了Imclone；罗氏在早期就控股基因泰克公司，在基因泰克因生物制品大获成功后，罗氏更是斥资468 亿美金收购了基因泰克剩余的股份，不断的并购表明单抗药物产业正在吸引越来越多的投资。

近年来，我国的单抗技术也受到越来越多的关注和重视。中投顾问发布的《2011-2015年中国生物制药行业投资分析及前景预测报告》^[4]显示，长期以来单克隆抗体技术都被发达国家所垄断，目前欧美发达国家的单克隆抗体药物市场销售额已经高达几百亿美元。而我国单克隆抗体药物市场还处于起步阶段，在产品品种和市场销售额等方面与发达国家相比还存在一定的差距。目前，单克隆抗体药物研究已被列入863计划和国家重点攻关项目，为其长远发展提供了规划。中国抗体药物基数小，发展潜力巨大。

单抗产品领军企业：基因泰克领跑全球，兰生国健在国内一枝独秀

基因泰克作为罗氏子公司是单抗产品的领军企业，拥有最多的7个上市产品，包括阿瓦斯汀、赫塞汀和美罗华等重磅炸弹产品，其主要单抗产品销售额在2010年已经突破200亿美金。紧随其后的是强生、安进公司和葛兰素史克，它们依托强大的生物技术平台，在近几年推出了新产品，并且在研产品储备丰富，未来有望持续的推出新的单抗类产品。

国内单抗产业初具规模，领军企业兰生国健有四家子公司分别是：上海中信国健药业有限公司、上海国盛药业有限公司、上海张江生物技术有限公司和上海国健生物技术研究院。这四家子公司均涉及单抗类药物产业，其中产业化最为成功的是中信国健，其治疗类风湿关节炎和银屑病的产品益赛普为我国第一款人源化的治疗性单抗产品。新产品健尼哌(重组抗CD25 人源化单克隆抗体注射液)也与近期获得了国家药监局的批准，用于器官移植免疫抑制领域。目前国际上已经应用于预防器官。此外，公司的一个重点在研产品是噻普汀（注射用重组抗HER2 人源化单克隆抗体），于2004 年7 月获批进入临床试验阶段，其作用靶点与基因泰克重磅炸弹产品Herceptin(赫赛汀)的相同。

百家争鸣的国内药企助推单抗产业渐入佳境

基因泰克的经验表明，高研发投入、合作研发策略、不断丰富的产品线和雄厚的资金实力是企业成功的要素，因此要选择具有完备的高水平技术平台以及融资机会的企业，此外，还应关注国内相关政策。在政策支持、研发产业化、资本助力三大因素合力下，我国抗体药物企业将乘风破浪。“十二五”和“十三五”是我国抗体产业发展的黄金期，到了“十三五”期间，目前居全球前十位的抗体药物基本都能在我国实现产业化生产。

在培育单抗产业基地方面，国内形成了北京、上海、西安三大研发及产业化基地。北京有百泰生物，上海有中信国健、张江生物、上海美恩，西安有华神集团。中信国健依托丰富产品线，是国内抗体药物领域领军者；百泰生物引进古巴先进技术，打造了我国首个人源化单抗“泰欣生”。国内准备或已涉足单抗产业的上市公司有华神集团、丽珠集团、复星医药、双鹭药业、国药一致、海正药业、独一味、沃森生物等。我们看好单抗公司的成长性，单抗药物很有可能为各公司带来爆发性成长机会。

我国单抗药物行业面临的困境与机遇

中国已经上市的抗体只有20多个（截止到2010年7月），绝大多数在临床研究或已经上市的品种为完全仿制国外上市的产品,年销售约1亿美元，生产水平低、规模小，制约了单抗药物在中国的发展，中国政府和企业已经逐渐意识到抗体药物的安全性和有效性以及巨大的市场效益，在抗体新靶标发现、抗体大规模表达等产业化等方面发展迅速，投入逐渐增加，有望在5～10年内达到国际先进水平^[5]。

我国抗体药物产业化的主要限制因素有三个方面：动物细胞大规模培养、抗体大规模纯化以及药物质量分析和质量保证。（一）动物细胞大规模培养技术已成为各个国家生物医药产业化的核心竞争点，我国动物细胞工程行业起步晚，目前上市产品数量和种类少，工程细胞株表达水平低，工业化生产规模小，最大规模只有3000L；（二）抗体下游纯化成本已占45%到70%，高质量纯化工艺研究刻不容缓。据统计，我国抗体药物开发的60%资金投入都在下游纯化工艺的建立，药物制造成本可达到售价的20-25%，因此，纯化工艺完善是所有生物制药企业不可忽视的一个环节；（三）抗体药物质量分析，质量设计这一理念重要性凸显。抗体药物质量检测标准的建立和验证是药物最终获得批准进入生产流通的核心环节，目前我国还没有完全形成标准，需要学术界和产业界积极配合共同制定符合标准的抗体药物质量标准。

三大因素固然不利于我国单抗药物行业的发展，但是四大利好因素有望弥补我国单抗产业发展存在的不足，包括：生物产业为战略性新兴产业，国家政策大力扶持单抗产业；单抗药物使用比例低，国内市场需求巨大；我国人均收入水平逐步提高，释放单抗药物的需求；国外单抗将迎来专利到期高峰，这将缩短国内药企研发的周期和成本。

参考资料

[1]  2012-2016年中国单克隆抗体行业投资分析及深度研究咨询报告

[2] 单克隆抗体药物规模分析预测

[3] 治疗性人源化单克隆抗体研究进展

[4] 2010-2015年中国生物制药行业投资分析及前景预测报告

[5] 单克隆抗体药物的快速发展给中国生物医药带来的机遇和挑战

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