作为一种“活的”药物，CAR-T疗法与传统药物有着很大的区别。简单来说，这类疗法是从患者体内分离出T细胞，在体外对T细胞进行改造，为其装上能够特异性识别癌细胞的“导航”——嵌合抗原受体（CAR）后，再将这类“改装后的CAR-T细胞”进行扩增，回输到患者体内，发挥特异的抗癌作用。
近几年，国内涌现出一大批布局CAR-T等免疫细胞治疗技术的公司。在各种不同介入CAR-T领域的途径中，选择与国外已取得明显领先优势的企业共建新公司已成为一种新的趋势，例如药明康德与Juno Therapeutics、三生制药与Sorrento Therapeutics以及今年年初“牵手”Kite Pharma的复星医药。
2017年1月，复星医药宣布将与Kite Pharma成立中外合营企业，在中国引进Kite Pharma的CAR-T领先治疗产品KTE-C19（axicabtagene ciloleucel）。复星医药与Kite Pharma各占该中外合营企业（现定名为复星凯特生物技术有限公司，以下简称“复星凯特”）50%的股份。
那么，时隔5个月，复星凯特的筹建状况如何？公司是否只依赖Kite Pharma引进产品线？研发CAR-T这类新疗法需要有哪些特别的考虑？近日，在第19届上海国际生物技术与医药研讨（BIO-FORUM 2017）上，生物探索就这些问题采访了复星凯特CEO王立群博士。
药物研发进入新的革命时期
在BMS、AZ和GSK等跨国药企有过20多年工作经验的王立群博士先前主要从事的是传统药物的研发，包括小分子和大分子药物。两年前，他做出了一个重要决定，离开GSK，加入了一家专注于细胞治疗研发的公司。他说：“细胞治疗技术的成功让我认识到药物研发已经进入了一个新的革命时期。我希望能够将自己在跨国公司开发传统药物的经验应用到细胞治疗的研发上。”
今年3月，王立群博士正式被任命为复星凯特的CEO。采访中，他告诉生物探索，此次选择加入复星凯特，是希望借助复星医药的平台与Kite Pharma的技术更快地达成他的一个志向：让CAR-T等细胞治疗真正进入临床应用。
制定公司的战略规划和建立团队是王立群博士任职这3个月来的主要工作。他强调，复星凯特肯定不会是一家只有单一产品的公司。对于公司产品线的构建，他明确了三条途径：1）利用好“先天优势”：除了KTE-C19，公司享有Kite Pharma其它后续产品授权许可的优先选择权；2）寻找“早期项目”：公司已建立BD团队，从国内寻找好的早期项目；3）建立自己的“研发团队”。
王立群博士说：“就第二条途径来讲，我们会尽可能在项目开发早期阶段就将其引入公司，然后借助公司的技术优势，让项目做得更快、更好，丰富产品管线。在构建研发团队方面，我希望所招的人既包括具有工业界制药工艺和申报背景的技术人员，又有从事过细胞治疗创新研究的科学家，毕竟细胞治疗会参照药物监管的原则进行审批。”
畅谈CAR-T疗法4大热点问题
关于上市
KTE-C19是一种靶向CD19的CAR-T疗法。今年5月，美国FDA授予了KTE-C19治疗复发或难治性非霍奇金淋巴瘤这一适应症的优先审评资格。FDA将最晚于11月29日做出是否批准KTE-C19上市的决定。
谈及CAR-T等细胞治疗在中国的上市进程，王立群博士表示，近几年，政府在极大鼓励创新药的研发，一些规划和政策也明确提出要支持细胞治疗。但面对一种新技术，监管机构既要对可能发生的不合规应用进行良好的控制，又要推动临床研究，让这些创新疗法能够“往前走”。这个平衡并不是特别好掌握。
“现在的监管现状是，尽管国家先后出台了一些指导原则，但仍缺乏很多实施细则。这是需要迫切解决的问题。目前，一些已经公布的关于细胞治疗的临床数据并不是在IND许可下进行的。这些数据能否直接用于申报BLA或NDA还需要与监管机构进行沟通。考虑到这些情况，距离国内有CAR-T疗法上市可能还需要几年时间。”王立群博士说。
关于安全性
尽管CAR-T疗法颠覆了血液学恶性肿瘤的治疗，但其安全性一直让很多人为之担忧。去年，处于CAR-T疗法研发“第一梯队”的Juno Therapeutics因遭遇“连续患者脑水肿死亡事件”最终放弃了其 JCAR015项目。而今年4月，Kite Pharma的KTE-C19也在一项研究中发生了1例患者脑水肿死亡。
采访中，王立群博士向生物探索详细介绍了“这例死亡事件”的发生情况。他解释道：“这例死亡并不是发生在与上述优先审评认定相关的临床研究中，而是发生在一项安全性扩展探索研究中。”
该研究旨在调查，是否在回输CAR-T细胞前用药物对患者进行预处理能够更好的控制细胞因子风暴的发生。结果证实，这种预处理确实将细胞因子风暴的发生率大大降低。研究中，仅有两名患者发生了此类副作用，其中，有一名患者体内细胞因子极度严重爆发，最终导致了死亡。后续调查发现，这名患者在回输CAR-T细胞前的基础细胞因子水平就非常高，不管是在脑脊液中，还是在外周血中。
对于如何提高这类疗法的安全性，王立群博士强调了转化医学的重要性。他说：“随着临床试验累积的数据越来越多，在对这些数据进行很好的分析后，这些分析结果将回归到基础研究中，帮助建立有效的病人筛选方法和临床应对手段，进一步提高CAR-T疗法的安全性和有效性。”
关于复发
除了安全性，复发也是CAR-T疗法存在的一个问题。近期，发表在Nature上的一篇文章称，虽然利用CAR-T疗法治疗的B细胞恶性肿瘤患者获得完全缓解的比率很高，但多达一半的患者可能出现复发。对此，王立群博士表示：“高比例复发主要发生在白血病患者中，淋巴瘤治疗的情况要相对好些。现在还不清楚，这种复发是技术本身带来的，还是与具体的适应症、不同的病人情况有关。”
关于商业化模式
作为是一种技术性很强的疗法，CAR-T的商业模式与传统药物有很大的区别。它的回输、安全性控制等都需要专业医生的操作与跟踪。就安全性方面来说，有经验的医生能够更快、更好的应对治疗中出现的副作用等问题。王立群博士认为，开发细胞治疗的公司应该与医疗机构在整个治疗过程中紧密结合在一起。公司在开展多中心临床试验时所选的医疗机构应尽可能是以后商业化的主要网络点。
将开发细胞治疗作为一项长久事业
患者基数大、医疗手段缺乏、政策支持等因素是很多业内人士常提到的在中国开发细胞治疗的机遇。在此次采访中，王立群博士分享了一点关于国内细胞治疗开发“盛况”的新看法。他说：“在小分子、大分子等创新药开发方面，国内起步晚，落后国外较多，但在免疫疗法方面，中国以非常快的速度跟进了这类新疗法的研发。我们非常有希望在这一领域缩小差距，甚至达到世界领先水平。我认为，这也是是国内免疫疗法发展的重要动力之一。”
采访的最后，王立群博士表示，复星凯特会将开发肿瘤免疫细胞治疗作为一项长久事业。公司的发展目标非常明确：1）全力推进第一个产品KTE-C19在国内上市，并在这一过程中对团队进行培养和锻炼；2）协助监管机构制定细胞治疗相关标准细则，使公司成为领域内的规范化企业和标杆；3）通过多条途径战略性布局后续产品线，使复星凯特成为一家拥有多产品的、能够为肿瘤患者带来治愈希望的公司。
