战胜癌症几乎是整个人类的梦想。然而，过去了将近半个世纪，人类与癌症的斗争依然在继续。手术、放疗、化疗是目前治疗癌症的三大手段，但它们都各有局限：手术对处理早期的肿瘤有效，对病灶比较微小或已经发生转移的没有效果；放疗和化疗毒副作用大，对病人的免疫、造血系统会造成严重损伤。免疫疗法是现有科技中唯一有可能彻底清除癌细胞的方法，它弥补了传统的手术、放疗和化疗的弊端，被认为是二十一世纪肿瘤综合治疗模式中最活跃、最有发展前途的一种治疗手段。
去年年底，Science杂志将免疫疗法评为2013年十大科学突破之首，在今年四月、六月美国举行的两场权威肿瘤学术会议AACR（美国癌症研究会）和ASCO（美国临床肿瘤学会年会）上，细胞免疫治疗再次成为前沿聚焦点。国内市场上，继基因测序之后，细胞免疫治疗概念强势崛起，多家公司布局免疫治疗领域，深圳源正细胞医疗技术有限公司即是在此领域的先行者。生物探索对源正细胞首席科学家周向军教授进行了专访，为我们分析了源正细胞的研发情况、国内免疫治疗的现状以及未来的发展。
生物探索：从研发上看，细胞免疫治疗有过继细胞免疫治疗、肿瘤疫苗、非特异性免疫刺激、免疫检查点抑制剂等，源正细胞专注的是以上哪一个方向的技术？能对该技术做一个简单的介绍吗？
周教授：源正细胞公司专注于过继细胞免疫治疗。源正细胞开发的肿瘤特异性T细胞技术叫多靶点自体免疫细胞技术（Smart T 和 MASCT），类似TIL, 但有两点不同， 一是从患者外周血中分离扩增肿瘤特异性T细胞，适应人群更多。 二是扩增多靶点的肿瘤特异性T细胞， T细胞识别肿瘤细胞的靶点越多，清除效果越好，肿瘤逃逸的可能性越低。
生物探索：源正细胞在开展这项免疫疗法研发方面有何优势？
周教授：源正细胞公司研发团队从2002年起研究治疗性疫苗，经过三次大的技术路线调整，到目前开发的多靶点T细胞针对不同肿瘤，分别有近二十个靶点抗原，已经领先美国目前三期临床的十个靶点抗原的技术了。我们的优势在于十多年的研发积累，包括多次研发失败的经历。
生物探索：目前源正细胞的免疫治疗技术研发进展到哪一步？下一步将作何布局？
周教授：源正细胞2011年启动临床研究，2013年起在中国开展随机对照的多中心临床试验（NCT02026362），目前参加医院有广州南方医院，中山肿瘤医院, 中山附属三院，北京302医院和福建肿瘤医院。明年将在美国和以色列开展多中心临床试验。下一步的布局是到美国做临床试验，申请FDA批准。
生物探索：目前国内其他企业研发情况如何？
周教授：过继细胞治疗经过了几代的发展，最早的是淋巴因子激活的杀伤细胞（LAK，第一代），第二代是细胞因子诱导的杀伤性细胞（CIK），第三代是肿瘤浸润性淋巴细胞（TIL），第四代是抗原特异性的细胞毒性T淋巴细胞（CTL,），第五代是嵌合抗原受体T细胞（CART）。目前国内企业主要做的是CIK细胞和没有抗原负载的DC-CIK, 是美国十五年前已经淘汰的技术。另外DC细胞国内外都有做，T细胞主要是美国在做，国内有人跟踪，在去年的重大项目单项中，国家2000万支持CART和TCRT的技术研究。
生物探索：现在医院癌症治疗还是以传统的放疗、化疗为主，大家非常关注和期待的是：免疫治疗何时能真正应用到临床上？乐观估计，贵公司的免疫治疗预计何时能用到百姓身上？
周教授：目前已经应用到临床了。现在大的综合性三甲医院和大的肿瘤医院都有生物治疗科，主任一般都是在海外从事科研的研究人员。我国从90年代初期，就有临床应用工作，最早LAK，十多年前CIK，目前也有好几家医院，包括301医院、北大肿瘤医院。科技部和卫生部资助在国内开展转化医学的研究工作，肿瘤细胞的研究和应用是转化医学主要的、也是目前唯一看到有成果的技术。
生物探索：近来多有报道反映，现在细胞免疫治疗市场比较混乱，缺乏监管，实际情况是怎样的？
周教授：2009年，卫生部专门颁布了第三类技术，把一些新的技术，但是它的临床有效性未能得到充分验证，只是理论上有效的，伦理上有些争议的技术归为第三类技术，由卫生部来直接审批。颁布的技术里自体免疫细胞排在第四个。但是相关技术指南迟迟不能出台，原因是中国缺乏肿瘤细胞治疗的循证学依据。没有单位做临床试验，仅仅做临床应用，这就和几年前的干细胞一样。各个单位只做收费的临床应用，不做不收费的随机的临床试验来检验它的有效性和安全性。所以目前的监管处于两难的状况，要出台监管措施，又没有临床的数据。另一方面，又不能把它完全地关死，从创新的角度上，从原则上支持的。据我所知道的，我们业内的人要求监管措施尽快地出台，但是监管处于一个两难的状况。
生物探索：在目前国内环境下，开发、推广免疫治疗有哪些挑战？
周教授：肿瘤临床医生多参加国际肿瘤会议如ASCO，了解肿瘤免疫细胞治疗技术的进展，才能推动免疫细胞技术在国内的应用。
生物探索：怎样看待我国免疫治疗的前景？
周教授：不乐观。因为国内公司不投资研究，比如目前国内只有源正细胞开展多中心随机对照的临床试验，其它公司都不投资临床试验。
附：深圳源正细胞医疗技术有限公司简介
源正细胞是以深圳源兴生物细胞研发治疗中心发展为基础成为专业从事细胞治疗技术研究开发和技术服务的机构，主要开展抗肿瘤、抗病毒、抗衰老的各类免疫细胞治疗技术和以细胞为载体的基因治疗技术的研究、开发、引进、应用与推广。
源兴生物（原清华源兴）是清华控股公司投资成立的一家高新技术企业，成立于2000年12月，注册资金2.2亿。自成立以来，源兴一直致力于生物医药领域之基因治疗技术、免疫细胞治疗技术产品的研制和开发。
自成立以来，公司自主开发了第四代肿瘤自体免疫细胞治疗技术MASCTTM多靶点抗原肽自体免疫细胞治疗技术，拥有成熟的SMARM-T细胞技术和免疫抗衰老的TTKTM（ γδT、NKT 、NK）细胞技术。同时，公司在研的国际前沿的CAR-T细胞技术，以及DC体外扩增技术和其它基因修饰的免疫细胞技术，确保未来技术可持续更新升级，力争公司在细胞治疗领域与国际保持同步国内领先的地位。
延伸阅读：肿瘤免疫细胞治疗历史和现状（周向军）
应国际专业医疗投资交流群的邀请， 我介绍一下当前肿瘤免疫细胞治疗技术的情况。我总结强调下面两点take home messages：第一，传统的肿瘤治疗方法，包括手术、放疗、药物化疗和靶向治疗，都难以再提高肿瘤患者的五年生存率了。第二，肿瘤特异性T细胞用于肿瘤治疗已经获得临床证明。下面我介绍肿瘤免疫细胞治疗历史和现状：60-70年代免疫学研究已经发现淋巴细胞可以清除肿瘤细胞，80年代中期NIH/NCI Steve Rosenberg 发现白介素2 IL-2 可以体外扩增肿瘤患者的外周血淋巴细胞，有些患者回输后有治疗效果，这是最早的细胞治疗技术，叫LAK细胞。
但LAK推广应用后发现效果没有最初研究时的临床应用那么好，原因不明。到了90年代，Rosenberg认为可能患者外周血里面有效的T 淋巴细胞少，于是从手术切除的肿瘤组织里分离培养T淋巴细胞用于患者回输，叫TIL肿瘤侵润淋巴细胞，疗效明显好于LAK。TIL技术也license给美国 LION Biotech 公司进行商业化。
在90年代中期， Stanford大学的免疫学教授Irving Weissman实验室发明了CIK方法， 用于肿瘤治疗。但推广应用后也发现没有明确的治疗效果，在2000年之后美国也不再应用自体CIK细胞用于肿瘤肿瘤了。
为什么LAk和CIK都没有明确的肿瘤治疗效果呢？ 在2000年后， 免疫学研究发现人体内有一种抑制免疫反应的T淋巴细胞叫调节性T细胞 Treg， 其特征是高表达IL-2的受体CD25. Treg在健康人体内只占T淋巴细胞的0.5%， 但在肿瘤患者体内上升十倍到5%， 是肿瘤患者免疫系统受到抑制的主要原因。LAK和CIK的培养方法主要是IL-2, 会大量繁殖Treg, 回输患者后反而抑制免疫作用，起相反作用。
又经过十几年的实验室研究， Rosenberg 实验室在去年6月份的Nature Medicine，今年5月份的Science, 和6月份的 JCI， 发表系列文章，证明了TIL治疗有效是因为从中扩增出来肿瘤特异性的T淋巴细胞， 甚至只要回输单一克隆的肿瘤特异靶点的CD4 T淋巴细胞， 就可以控制晚期肺转移的胆管癌。
Rosenberg的实验室培养了多位优秀的中国留学生，在肿瘤细胞肿瘤研究上做出重要贡献。其中90年代在Rosenberg实验室工作的主要有王荣福，英函和曾钢。他们目前都和国内的企业合作，为中国的肿瘤免疫细胞治疗做出重要贡献。
另外一个肿瘤特异性T细胞用于肿瘤治疗的研究思路是CART/TCRT, Rosenberg实验室也参与研究并把技术license 给一家在洛杉矶的生物公司 KITE Pharmaceutics, KITE在6月份IPO之后股价大涨。CART/TCRT的其它研究团队也都分别和不同的公司合作了：Carl June/UPenn 和诺华Novartis，Cheng Liu/Eureka 和Novartis, Dario Campana/NUS和 Sanofi, MSK cancer center/Fred Hutchinson cancer center/NCI 和 Juno Therapeutics. 还有5-6家合作，包括GSk, Merck, Pfrizer, Celgen。
科普的讲，CART/TCRT技术就是把识别肿瘤细胞特异靶点的功能基因（源于抗体叫CAR，源于T细胞受体叫TCR）通过genetic engineering 方法 （相当于体外基因治疗, 应用慢病毒Lentil virus， 逆转录病毒retrovirus获mRNA电转）改造患者的T淋巴细胞， 让T细胞能够识别肿瘤细胞，成为肿瘤特异性T细胞用于肿瘤治疗。其中识别CD19靶点的CART可以治愈B淋巴细胞白血病和淋巴瘤，FDA可能在一两年后批准上市。由中国留学生创业的EUREKA公司的实体瘤胰腺癌CART也 license 给Novartis 进行临床试验。
Eureka公司founder 刘诚十多年前是湾区Berkeley大学中国留学生足球队主力后卫， 当时我是Stanford大学中国留学生足球队陪练队员， 硅谷工程师协会足球队替补前锋，经常在一起打球。 当时在美国踢足球的中国留学生，后来有做公司上市的，有做投资成名的， 也有回国创业还在奋斗的。
CART/TCRT技术的第一篇文章是89年发表的， 二十多年后才有明确的临床应用成果。期间CART/TCRT技术也经历多个关键技术突破， 成为体外基因治疗的重要应用。目前研究的重点一是开发更高T细胞感染效率的载体系统及相应的GMP生产工艺，二是研发实体瘤特异性的CAR和TCR， 用于构造CART/TCRT. 这两点是产业化的前提和目前CART/TCRT专利大战的焦点。
上面两种方法都是外源性制备和补充肿瘤特异性T细胞，对于患者体内缺乏肿瘤特异性T细胞的有明确疗效。研究表明，各种肿瘤患者中大概有20%体内还有肿瘤特异性T细胞存在（这也是前面介绍的TIL技术有效的前提），但是数量不足。 对于这些患者， 药厂开发出保护T细胞的 PD-1 （PD-L1 ）单抗， 可以提高患者体内肿瘤特异性T细胞的数量， 起到治疗作用。Merck的PD-1单抗已经在美国批准上市， BMS的同类产品在日本批准上市。Roche的PD-L1单抗紧追其后。
从免疫学原理上来讲， 患者同时给予肿瘤特异性T细胞和PD-1单抗，前者是开源后者是节流，联合应用可以保证患者体内有足够数量的肿瘤特异性T细胞， 肿瘤治疗效果是最好的。
所以肿瘤治疗的前十大药厂，以前或者是研发生产PD-1类单抗药品如BMS, Merck 和 Roche/Genetech, 或者是研发T细胞类产品如Novartis, GSk, Pfrizer 和 Sanofi. 现在他们两个方向都在做了。 没有肿瘤免疫治疗pipeline的药厂，花街分析师都会推荐卖出。
