空间转录组学旨在统计组织中不同空间位置的基因转录本数量。不同的技术有不同的技术参数。组织的大小可以从一个小的（<1mm2）切片到模型生物的整个器官切片；计算的基因数量可以从几十到几千甚至整个基因组；空间位置可以从整个组织域，到一个大的500μm×500μm的感兴趣区域，再到一个单细胞甚至更细。空间转录组已广泛应用于生物医学领域，例如以阐明组织分化中基因表达的广泛模式、空间定位的疾病机制以及癌症、神经科学和生殖生物学中驱动疾病的特定细胞类型。
虽然在组织的原始位置探索基因表达模式，对于了解其中的细胞类型和功能至关重要，但是现有的空间转录组分析方法存在通量低、分辨率不足等局限。为了解决这一难题，2022年4月25日，百创智造推出国内首款自主研发亚细胞级微孔空间转录组芯片——S1000，该芯片具有超高分辨率（4.8μm，比国外技术提高400倍），可在亚细胞分辨率水平上，检测完整组织切片中的原位基因表达信息，实现组织结构的精细解读。
百创S1000空间转录组技术原理图
百创S1000上市一年以来，受到了市场的广泛好评与认可。经过又一年的研发沉淀，百创智造将技术回归生命科学本质，开创性的将样本原片荧光，原片H&E染色与原片高通量测序相结合，实现精准的细胞分割，实现以细胞为单位的空间转录测序。
2023年6月28日，百创智造在山东青岛举办了百创智造S系列空间转录组细胞分割产品发布会。会上正式发布了基于百创S系列空间芯片的细胞分割技术，重新定义空间组学新标准，开启单细胞级空间转录组科研时代。
在发布会现场，众多学术专家、行业投资人以及媒体记者云集，共同见证百创智造S系列空间转录组细胞分割产品发布。百创智造副总裁刘敏介绍了百迈客生物业务主要包括科技服务、智能制造两大业务板块。在科技服务方面，建立了Illumina、PacBio、ONT、Waters等二代测序、三代测序和质谱检测平台，形成了多技术，多组学的服务体系，主要服务于国内外的科研院校、研究所、制药公司。在智能制造（百创智造）方面，公司拥现有自主研发的基于微孔的亚细胞级空间转录组平台BMKMANU S1000，极速单细胞平台BMKMANU DG1000，全方位的为广大用户提供高品质“服务+产品”的模式。
在发布会之后，生物探索对百迈客生物总裁郑洪坤、百创智造副总裁刘敏、中国科学院北京基因组研究所于军研究员、南方医科大学赵小阳教授、东南大学赵祥伟教授、中国海洋大学王玮教授以及北京大学现代农业研究院李博生研究员进行了独家专访，以便了解更多关于细胞分割技术的研发背景、技术原理，以及对空间组学发展的影响。
Q 百创S1000空间芯片已经发布一年多了，现在产品的市场反馈如何？
在百创S系列产品发布之前，空间转录组产品受到技术参数的限制，包括分辨率和捕获基因数量，这些都是市场上比较关注的技术指标。百创S系列产品发布后，得到了业界的高度关注，吸引了大量用户的踊跃尝试。在发布后的一年多时间里，我们仍然在进行技术迭代和研发创新。我们在植物、动物、人类肿瘤等各种组织类型，做了大量的样本验证和技术改进，拿到了大量样本的实际结果。无论是分辨率还是中位数基因数据都很好，用户在之前其他产品的测试中一直得不到类似的高质量结果，用户对这个结果的满意度也很高。未来，我们会持续增加样本数量，优化产品，让客户拥有更好的产品体验。
百迈客生物总裁郑洪坤
Q 百创S1000空间芯片发布一年多后，再次发布的单细胞级空间转录组技术的原因是什么？
市场对芯片的高分辨率需求是很高的，百创S1000空间芯片比国际主流芯片精度提高了400倍。此前主流的芯片精度较低，一个点可观测到几十到上百个细胞，无法满足客户对细胞更精细结构和微环境的分析需求。很多老师在用过S1000后向我们反馈，分辨率得到了大幅提升，解决很多之前无法解决的问题。
我们都知道细胞是生命的基本单元，也是进行科研分析的基本单位，客户希望能够观测到单细胞水平。我们最早计划发布的产品是S2000这款大芯片，S1000这款产品并不在计划发布之列。但是在进行市场调研后，我们发现客户的真实需求是把数据解析到单细胞水平。所以，我们就把研发重点调整到细胞分割技术上。这也是我们发布S1000后，又回过头来做单细胞级空间转录组技术的原因。
百创智造副总裁刘敏
Q 作为国内基因组学的开拓者之一，您对空间组学有什么看法？
简单来说，基因是生物的语言，基因的功能或功能的展现就是空间组学。目前，我们说的组学，更多的是指数据相对易得的转录组学，而空间组学主要是以转录组为主体。人体有两万多个基因编码蛋白质，在不同的细胞和细胞不同的空间，基因表达都是不同的。你可以把身体想象成一栋大楼，细胞就是组成大楼的砖头，砖头里面装着基因。基因在不同的空间和时间都是动态变化的，这些变化是我们理解生命的重要线索。过去，很多研究人员指出要做时空组学，但受限于技术水平，很难进行。我们需要先解决空间组学，毕竟空间是固定的结构，能够拿到较为确定的结果。生命科学发展到现在，已经可以通过技术手段解决基因在空间表达的分析。通过细胞水平的研究，对基因的动态变化进行分析，我们可以解释细胞构成器官的过程以及生老病死等生命现象。
中国科学院北京基因组研究所于军研究员
Q 作为生殖科学方面的专家，您在研究过程中对于高分辨率的空间组学有什么样的切实需求？空间组学的细胞分割，对您的研究领域有何帮助？
空间组高分辨率细胞数据比较缺乏。对于单细胞测试来说，是否具有高分辨率，差别比较大。我们希望能够发现细胞里面表达量相对丰度较高的基因，捕捉细胞特征基因，揭示细胞之间互作和亚细胞分类等信息。此前我们分析单细胞的技术，即使细胞测序精度高，程度深，却看不到的空间信息，只能把细胞混在一起，分不清亚群，认为是一个群体，无法把细胞分析清楚。对于我们来说，高分辨率空间组学能够找到更多的细胞亚群，发现生理或者病理的重要信号通路，这对我们的研究来说至关重要。
细胞分割也是很重要的，如果不进行细胞分割，细胞挨在一起就不是单细胞，表达可能是完全不一样的。目前的理论认为相邻的五个细胞，表达不会有特别大的差异。事实上并不是这样的，我们已经观察到单个细胞之间的巨大差异性。如果不进行细胞分割的话，会丢失很多信息。细胞分割是一个比较新的技术，也是我们迫切需要的技术。在很长的一段时间，我们希望找到做单细胞空间组的技术，跟百迈客的合作，让我们看到了希望。我们刚拿到卵巢的数据，虽然没有看的特别细致，但是卵巢的数据还是很好的。
南方医科大学赵小阳教授
Q 作为脑科学研究方面的专家，空间转录组技术在脑科学方面有哪些应用，在应用的过程中会有什么困扰因素吗？
在脑科学研究中，空间转录组测序技术非常有用，应用也非常广泛。目前，我们对大脑的了解非常少。大脑里面有多少细胞类型，这些细胞在空间位置上如何排布，形成什么样的网络，什么样的相互关系，我们都知之甚少。空间转录组技术在脑科学里面非常有用，它可以让我们知道细胞的分布位置，而且能够精细的对细胞进行分型。这种技术在脑疾病、脑结构和功能方面的研究，包括类脑器官、类脑智能这方面研究，都是非常有用的。
主要的困扰因素是大脑非常复杂，脑细胞又非常小。神经元跟普通的细胞不一样，它有轴突和树突，而且很长。有些小鼠的神经元在全脑都有分布，轴突可以扩张到很远的范围，对空间转录组带来了挑战。再者，用空间转录组去研究成本很高，如何以高精度实现单个神经元的分辨，甚至是轴突和树突的分辨，也很重要。细胞分割技术，可以部分去解决这个问题。但是，现在的空间转录组技术不能够做活体，只能做切片，这样就丧失了一些动态的信息，包括一些实时的信息，甚至是整个的处理过程，都会对转录组带来影响。从处理样品到观测样品状态都面临挑战。
东南大学赵祥伟教授
Q 您能谈一下空间转录组技术在模式动物海鞘的应用现状吗，有什么难点？
海鞘是非常有特点的海洋模式动物，在进化上处于脊椎产生的前一步关键节点，所以我做的研究基本上是用海鞘作为模式动物。在蓝色粮仓和蓝色种业的国家战略之下，海鞘具有非常特别的意义。单细胞组和空间组技术是研究细胞命运决定以及器官发生过程强有力的实验手段。单细胞组包括空间组，一开始是针对哺乳动物细胞以及培养细胞来开发的，当应用到更广泛的动物类型时，它的某些参数需要进一步优化。实际上，我们和百迈客有着比较好的长期合作关系，我们共同把技术更好的应用到非经典模式动物中。目前已经取得了比较好的效果，也产出了非常好的数据。
中国海洋大学王玮教授
Q 作为植物领域的专家，您觉得植物的空间组学相比于动物有什么不同吗？
植物和动物细胞存在明显差异。植物有两个动物里面不存在的细胞结构，一个是细胞壁，另一个是中央大液泡。在一些活跃的植物细胞里面，液泡体积很大，占植物细胞面积的90%以上。在某些特定的细胞类型里面，液泡会把细胞核挤到细胞角落。细胞分割的时候，动物细胞因为看不到细胞的边界，所以用细胞核定位。定位细胞核后，根据细胞核的分布，用扩散算法对细胞的边界进行模拟和计算。植物就不行，因为植物的细胞核已经被液泡挤到边缘地方，并非在细胞中心，所以这个算法就不太适用。
另外一个差异是植物细胞是有细胞壁的。细胞壁主要是一些纤维成分，你可以理解成一个硬性结构，有这个壁有一些好处也带来一些困难。好处就在于它有明显的细胞边界，而且因为纤维素成分的存在，可以通过荧光染料或者常规化学染料染色，清晰的染出细胞轮廓。植物细胞按道理可以不用算法，直接用人工勾勒的方法就能准确勾勒。但如果一个个去勾勒，需检测一万个以上的细胞甚至达到几十万数量级，工作量巨大，且每个人有不同的标准，误差比较大。此外，空间转录组透化试剂都是针对动物组织进行研发的，因此很多时候无法很好的将植物细胞中的mRNA释放出来。
北京大学现代农业研究院李博生研究员
青岛百创智能制造技术有限公司
青岛百创智能制造技术有限公司（简称百创智造），隶属于北京百迈客生物科技有限公司。百迈客生物成立于2009年，是一家提供基因多组学测序服务和单细胞空间组学仪器设备的高新技术企业。业务包括科技服务、智能制造(百创智造)二大板块。百创智造深耕于单细胞及空间技术领域，以相关领域仪器设备、芯片及试剂耗材产品的研发生产和销售为主要业务，致力于提供精准时空组学解决策略。公司拥现有自主研发的基于微孔的亚细胞级空间转录组平台BMKMANU S1000，极速单细胞平台BMKMANU DG1000。
