2021年9月4日，为期一周的2021全国出生缺陷防治人才培训项目、第二届上海市出生缺陷防治人才培训班暨2021宋庆龄论坛——医学论坛之新生儿宫内宫外发育异常一体化诊疗国家级学习班、沪渝胎儿宫内外治疗高峰论坛在上海交通大学医学院附属国际和平妇幼保健院盛大开幕。本次会议由上海交通大学医学院附属国际和平妇幼保健院主办，复旦大学附属儿科医院、复旦大学附属妇产科医院、上海市第一妇婴保健院、上海儿童医学中心、上海交通大学医学院附属第九人民医院、上海交通大学医学院附属新华医院、上海市医师协会母胎医学医师分会、重庆市妇幼保健院协办。上海交通大学医学院附属国际和平妇幼保健院程蔚蔚教授担任大会主席，王彦林教授担任执行主席，拓楠教授担任秘书长。会议持续7天，特别邀请了70多位国内知名专家，围绕产前诊断、出生缺陷防治、遗传咨询、新生儿疾病筛查、宫内治疗等相关问题进行学术讨论。
开场致辞
开幕式由大会秘书长、上海交通大学医学院附属国际和平妇幼保健院科教科拓楠科长主持，上海交通大学医学院附属国际和平妇幼保健院程蔚蔚院长、国家卫健委妇幼健康司刘颖处长、上海市卫生健康委员会吴乾渝主任分别致辞：首先欢迎线上和现场的学员能够参加本次培训班。随着国家生育政策的调整，生育结构随之改变，高危、高龄孕妇增加，出生缺陷三级防控显得尤为重要，也得到了国家和各级行政部门的重视。本次出生缺陷防治人才培训班是第二期，特别邀请国内著名出生缺陷领域的著名专家，为大家带来新政策、新知识，相信大家定会学有所成，不虚此行。预祝大会圆满成功。简短的开幕式后是精彩的学术讲座。
学术讲座
邬玲仟教授（中南大学生命科学学院遗传学系）：《低深度全基因组测序技术在产前诊断中的临床应用专家共识》解读及应用
2019年4月《中华医学遗传学杂志》发表了《低深度全基因组测序技术在产前诊断中的应用专家共识》，邬玲仟教授作为执笔专家之一做了解读。低深度全基因组测序技术（CNV-seq）适用范围：1.对于有介入性产前诊断指征或需求的孕妇,在其充分知情的前提下，可将CNV-seq作为一线的产前诊断方法供其选择。2.胎儿核型分析不能确定染色体畸变的源和构成者。3.胎儿新发染色体结构重排且无法排除重排过程是否导致染色体微缺失/微重复者。4.夫妇为染色体平衡重排携带者。5.需要行产前诊断排除染色体异常，但已无法进行羊水细胞培养的中晚期孕妇。6.流产物、死胎或死产胎儿组织需明确遗传学病因者。局限性：CNV-seq无法检测三倍体及多倍体。CNV-seq无法发现染色体相互易位、倒位等染色体平衡性结构重排，也无法区分游离型三体和易位型三体，建议结合核型分析进行诊断。在CNV-seq 技术检测结果提示胎儿为13、14、15、21、22号染色体单体或三体时，建议对其父母行外周血染色体核型分析，以排除亲本存在染色体罗氏易位的可能。当CNV-seq 检测提示性染色体拷贝数异常时，为了明确是否为嵌合体以及具体细胞系的组成情况，建议进一步行荧光原位杂交检测。对于由47，XXX与45，X两种性染色体非整倍体构成的嵌合体，若其细胞比例各占50%，则CNV-seq会将其判断为X染色体拷贝数无异常。CNV-seq无法对包括单亲二倍体在内的杂合性缺失进行检测。若临床高度怀疑胎儿为单亲二倍体，则建议用短串联重复序列、单核苔酸多态性微阵列等技术进行检测。CNV-seq检测对人类基因组中的高度重复区域存在局限性，部分染色体微缺失/微重复无法完全被检出。CNV-seq 无法对单个碱基突变及小片段缺失/重复所导致的单基因疾病进行检测。临床应用路线：1.在产前诊断的过程中，建议将 CNV-seq技术与荧光定量 PCR或者STR检测进行联合应用。QF-PCR或者STR检测可以对样本的母源污染情况进行判断，确保检测结果反映胎儿的真实情况。2.CNV-seq的实验操作主要分为三步 (1)样本基因组 DNA提取；(2)文库构建；(3)上机测序。其中，文库构建可以选择PCR或者PCR-free的方法进行。因PCR-free建库方法无PCR扩增偏好性，检测更精准，推荐使用该方法进行文库构建。实验操作应严格按照产前诊断实验室标准执行。各实验室在实验各环节均应有严格的质控标准。3.在测序完成后，将样本的DNA序列与已知人类参考基因组序列进行比对，通过生物信息学分析，判断样本是否存在染色体非整倍体及CNVs。通过检索数据库及查阅文献，参考美国医学遗传学会(AmericanCollege of Medical Genetics,ACMG)指南，对这些变异的致病性进行客观、全面的评价。范化临床应用：1.机构及人员资质机构及人员资质应符合产前诊断管理办法的相关要求。2.知情同意原则在进行产前 CNV-seq 检测之前，应为孕妇及其家属提供充分的咨询并签署知情同意书，详细说明CNV-seq检测的适用范围和局限性。3.报告发放产前诊断报告应由具有副高以上职称、且具有产前诊断服务资质的临床医师签发，应在报告上明确说明所使用的CNV-seq检测技术平台以及该技术平台的检测内容和局限性。
马端教授（复旦大学出生缺陷研究中心）：出生缺陷防控遗传学技术进展
出生缺陷四级防控包括：孕前保健，出生缺陷预警、产前保健，减少出生缺陷出生、新生儿-婴儿保健，降低出生缺陷危害、终生保健，降低出生缺陷危害。遗传相关疾病的一级防控：携带者筛查+预防性干预，孕前最少半年，1.前胎出生缺陷，已知异常前胎遗传学病因：变异来源，未知异常前胎病因：全外品子测序，全基因组测序2.家族遗传病史：致病基因寻找与检测，3.地区高发遗传病：如地贫和神经管畸形，目标基因检测+预防用药(如叶酸等)，4.患有疾病：治疗原发病，明确致病或易感基因，5.不良工作环境：如放射、污染等，孕前规避，基因筛查，6.不良嗜好：吸毒，酗酒，过度吸烟或熬夜等，基因筛查，7.高龄：基因筛查。二级防控：PGT+产前检测，受精卵形成-产前，辅助生殖：已知致病基因检测、遗传病危险度判断、生殖阻断：胚胎选择，胞浆替换。产前检测：NIPT：染色体，单基因，线粒体基因。有创检测：已知致病基因检测，未知变异筛查。影像学筛查，特别注意：意外妊娠，孕期用药。宫内治疗；包括基因治疗。三级防控：表型筛查+基因筛查，高危疾病筛查，包括遗传学耳聋、遗传代谢病、家族遗传病、可治疗遗传病。四级防控：基因查体+疾病预警+预防，成年起病，耳聋、恶性肿瘤、三高等。出生缺陷防控应关注的方向：提升医务人员的认识，加大科普教育的力度，平衡四级防控之间的关系，提高基因变异检出率，持续推进基因治疗和细胞治疗。
许争峰教授（南京市妇幼保健院）：无创基因检测——单基因病
由单一基因的基因缺陷所致的称为单基因病，严格遵循孟德尔遗传规律，单病发病率低，很多都为罕见病，但根据WHO的统计，所有单基因病的综合发病率高于1/100。突变基因可在常染色体或性染色体上，呈显性或隐性遗传模式常染色体显性遗传病、常染色体隐性遗传病、X-连锁显性遗传病、X-连锁隐性遗传病、Y-连锁遗传病、线粒体病。单基因病包括点突变、微小缺失/插入突变、大片段缺失/重复突变、倒位、重复序列动态突变、基因转换、甲基化异常。单基因病有创产前诊断的局限性：1.可能导致胎儿流产、感染、胎盘出血和早产等并发症，孕妇及其家属有精神压力。2.对不易怀孕、年龄偏大、或某些不适合有创检查的孕妇(如乙肝大三阳、Rh 阴性血型、前置胎盘伴出血等)，往往不愿或无奈放弃进行产前诊断。3.珍贵胎儿，如进行试管婴儿的孕妇、反复流产的孕妇较难接受有创手术。4.羊膜腔穿刺手术要到孕18周以后。实现无创产前诊断是方向和目标！直接法的优点：对突变位点直接进行检测、实验过程较易、统计分析方法容易、检测成本较低。缺点：应用范围受限，针对每个突变位点设计引物、探针的难度较大、突变位点序列GC含量过高/过低、序列缺乏特异性、假基因、检测的准确性显著受游离胎儿DNA浓度影响，可通过增加连锁SNP的分析来弥补、检测的准确性受血浆提取DNA质量的影响，需要更多样本的验证。间接法的优点：应用范围广，基于单体型关联分析，不受突变类型、复杂重复结构限制，点突变、缺失/重复突变、重排结构、假基因，推断的准确性高，根据相近SNP的连锁关系，加大可用推断的SNP位点个数。缺点：不是针对突变位点直接进行检测、需要先证者及其父母的基因型数据（单体型构建）、实验过程复杂、统计分析方法较难、检测成本较高、可通过靶向捕获测序来降低成本。
傅启华教授（上海交通大学医学院附属儿童医学中心）：先天性心脏病分子诊断探索
先天性心脏病(Congenital heart disease，CHD)是发病率最高的出生缺陷，包括一大类涉及心脏结构和功能缺陷的心脏发育畸形，在活产婴儿中其发生率为0.5~1%。先天性心脏病是影响我国人口素质的重大公共卫生问题，以CHD为主的出生缺陷形势严峻，阐明CHD发病机制是有效预防以CHD为主的出生缺陷的前提。已知的单基因变异仅能解释3~5%的单纯性CHD，环境因素影响先心病比例约为5%；目前仅约15%的CHD病例可以找到明确病因。大部分CHD病例的病因尚未明确。因此发现和鉴定新的CHD致病基因变异仍是亟待解决的科学问题。CHD受遗传因素和环境因素的交互影响，将临床表型等信息纳入遗传学的研究范畴，通过多组学数据深度整合，才有可能对其病因有更系统、更深入的了解。中国遗传学会遗传咨询分会于2015年开始联合有关医疗结构和科研单位组织开展人类单靶标基因组计划，其中中国儿童先天性心脏病基因组计划是其中之一。现已初步完成CHD新致病基因的发现和验证、复杂CHD的基因组变异分析。
程蔚蔚教授（上海交通大学医学院附属国际和平妇幼保健院）：产前诊断中心的标准化建设
中国政府高度重视出生缺陷防治，下发了《开展产前筛查/产前诊断技术医疗机构基本标准》，从工作职责、设置要求、人员能力、房屋与场地、规章制度、质量控制等方面提出了明确要求。要求有分管院长负责，医务科管理，妇产科参与，由围产科、超声影像、临床检验、分子实验室、病理科伦理委员会组成。产前诊断中心职责：1.进行出生缺陷防治健康教育。2.接受产前筛查机构或其他医疗机构的转诊。3.开展与产前诊断相关的临床咨询。4.开展常见的胎儿染色体病、开放性神经管畸形、超声下常见严重的胎儿结构畸形等产前诊断工作。5.具有相应遗传咨询和实验室检测能力，可开展常见单基因遗传性疾病的诊断。6.在征得家属同意后，对引产出的胎儿进行病理检查及相关遗传学检查。7.落实多学科会诊、追踪随访、疑难病例讨论等各项规章制度。8.对有合作关系的产前筛查机构开展人员培训、技术指导和质量控制工作。9.对涉及医学伦理问题的病例应及时经医学伦理委员会研究讨论。10.统计和分析产前诊断有关信息，尤其是确诊阳性病例的有关数据，按要求定期报送卫生健康行政部门。11.建立技术档案管理制度，对在本机构进行筛查或诊断的孕妇建立信息档案，档案资料保存期应为15年。遗传/产前诊断咨询质控点：临床遗传咨询能力，常规技术：全面认识常见染色体病及其检测方法以及检测能力和局限性。新的技术：如何解读一份芯片/单基因报告。介入性产前诊断的指征、禁忌证、风险。NIPT标准化质控关键质控点：所有胎儿取材做分子遗传检测项目的母体组织污染鉴定、无创产前基因检测（NIPT）检测范围外的意外发现、无创产前基因检测（NIPT）指征、适用、慎用、禁用人群、染色体微阵列分析（CMA）报告及档案、其他基因病产前诊断技术选择和结果可靠性、无创产前基因检测（NIPT）高风险病例：不同染色体的PPV、适应症、知情同意书、其他检测前、检测后质控。构建闭环式出生缺陷防控体系，建立智能化出生缺陷管理系统。
刘彩霞教授（中国医科大学附属盛京医院）：规范化双胎管理在出生缺陷防控中的价值
双胎规范化门诊建设：1.硬件：固定双胎门诊诊室，候诊区设置宣传板，独立候诊区。2.软件：双胎规范化诊疗系统。3.人员：具有产科临床工作经验5年以上，且取得中级职称以上的妇产科医师可申请双胎专科医师培训。4.管理：双胎门诊工作小组、双胎门诊各项规章制度、理论培训、实习。产前诊断中心设备：要求诊疗机构应配备与实际开展的检验项目及工作规模相匹配的设备，试剂及数据分析软件应符合《医疗器械监督管理条例》及《医疗器械注册管理办法》等相关规定。人员：医疗机构的专业技术人员团队应获取与本项检验工作相适应的资质。产前筛查适应症：所有的双胎都要进行产前筛查，要从早孕期开始，几种方法联合应用，超声：NT，严重结构畸形、绒毛膜性，血清学：早期、中期，外周血胎儿游离DNA。筛查高危：转诊、产前诊断。双胎妊娠产前筛查方法：早孕期超声：筛查时间：11-13+6周。筛查指标主要为胎儿颈后透明层厚度，可联合检测胎儿鼻骨、静脉导管、三尖瓣返流情况等。可能发现某些胎儿严重结构异常，如胎儿严重水肿、严重心脏病（如单心室）、无脑儿、双胎反向动脉灌注序列征。血清学筛查：双胎妊娠中不推荐单独运用血清学筛查。但早孕期血清学联合NT筛查可使21-三体筛查的准确性提高，有一定的临床应用价值。基于孕妇外周血胎儿游离DNA的非侵入性产前检测对于有经验的产前检测机构而言，可选择cfDNA检测对双胎21-三体进行筛查。目前针对18-三体及13-三体的筛查数据有限，仍需要进一步的临床数据支持。与单胎相比，双胎妊娠cfDNA检测的失败率升高，孕妇高龄、肥胖、孕周过小、双绒1毛膜双胎（双绒双胎）及辅助生殖技术受孕均可导致cfDNA检测失败。双胎之一消失、限制性胎盘嵌合体、母体嵌合、母体恶性肿瘤、单亲二倍体等可导致cfDNA检测假阳性。
韩连书教授（上海交通大学医学院附属新华医院）：新生儿遗传代谢病筛查实验室检测技术及质量管理
韩连书教授从遗传代谢病的病因、机制、分类和常用实验室检测技术开始，逐步深入讲解新生儿遗传代谢病筛查及筛查技术、新生儿遗传代谢病筛查的质量控制。对串联质谱遗传代谢病检测的质量控制及管理进行了详细全面的描述，使学员们清晰明了地学习到了新生儿遗传代谢病筛查实验室检测技术及质量管理的重点。
余永国教授（上海交通大学医学院附属新华医院）：葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症的筛查和诊治
葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症是全球最常见的一种x连锁不完全显性遗传性疾病 (OMIM 305900)。余教授讲解的内容围绕G6PD缺乏症的诊治和筛查研究现状的几个方面展开。G6PD缺乏症的临床表现为急性溶血性贫血和由此而产生的高胆红素血症。患有该病的患者重点在于预防，包括：对新生儿进行疾病筛查，诊断为G6PD缺乏症之后的注意事项，如避免进食避免进食干鲜蚕豆及其制品，避免环境接触氧化类药物等。除了讲解基础理论还讲解了目前的研究热点MALDI-TOF质谱技术的基本原理、基本方法和研究方法，利用MALDI-TOF质谱方法作为筛查手段，可减少假阳性率以及假阴性率。余教授通俗易懂、深入浅出的讲解得到与会学员的一致好评。
王彦林教授（上海交通大学医学院附属国际和平妇幼保健院）：性发育异常产前诊断咨询
性染色体异常和性发育异常是一组不同却易混淆的概念，王彦林教授从胚胎发育时期的性别分化讲起，为我们系统讲解了这两个概念的不同之处及其关联，并对常见的各种胎儿性发育异常进行了比较分析。接着，王彦林教授介绍到目前性发育异常的产前筛查方法有NIPT、扩展性携带者筛查和超声等，产前诊断方法有核型分析、CMA、CNV-seq、FISH、Sanger测序、MLPA、NGS（panel/全外）、特殊检测（long-range PCR，MLPA）等，并通过两个相关病例强调了性发育异常的产前筛查及诊断的不可忽视。王教授对性发育异常的产前筛查与诊断做了详细、全面、专业的讲解，对临床产前诊断咨询工作助益颇多。
徐晨明教授（复旦大学附属妇产科医院）：植入前遗传检测（PGT)原理与应用
由国际辅助生殖技术监测委员会ICMART联合多个专业协会组织（包括ASRM、ESHRE等）共同制定了最新版不孕不育与生殖相关国际通用术语表，其中对植入前遗传学筛查（PGS）和胚胎植入前遗传学诊断（PGD）重新进行了定义，统一使用植入前遗传检测（PGT)，并细分为三类：PGT-A（非整倍性）、PGT-M（单基因病）、PGT-SR（染色体结构重排）。徐晨明教授首先对PGT的重新定义、分类和适应证进行了详细的讲解，然后逐步深入讲解了胚胎的活检方法、常用PGT技术的演变和PGT的遗传咨询，并着重讲解了如何针对PGT-A、PGT-M、PGT-SR进行相应的遗传咨询及处理。徐教授通过一个个具体的病例分析，向大家展示了基因技术如何阻断各种“遗传魔咒”为不同家庭带来了健康的后代，让学员们对PGT的原理与相关的产前诊断咨询有了清晰化的了解。
郑茜教授（英国伦敦大奥蒙德街儿童医院）：英国围产期出生缺陷防控体系
郑茜教授依次按照备孕、产前和新生儿为大家详细而全面地介绍了英国围产期出的生缺陷防控体系。备孕期间需服用叶酸，进行1/2型糖尿病眼底筛查。孕妇在妊娠7周后进行注册，在妊娠10周前需进行镰刀状贫血、地中海贫血筛查，在妊娠10-14周进行母血清筛查和超声NT测量筛查，孕中期再进行超声筛查，若筛查高风险则需进行产前诊断，可以选择绒毛或羊膜腔穿刺术，实验室检查包括产前微阵列、核型分析、靶向检测和全外显测序等。新生儿需接种乙肝疫苗，进行新生儿体检、新生儿血斑筛查、新生儿听力筛查，产后6-8周进行婴儿体检。郑茜教授采用时间轴的形式对孕前-孕期-孕后的各种检查进行了全链条的讲解，使得学员们对英国围产期出生缺陷防控体系有了清晰的了解。
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