近年来，随着医药行业对双抗药物结构、生物合成技术研究的不断深入，全球双抗药物市场迎来爆发期。双抗是基于单克隆抗体发展而来，被视为肿瘤治疗的第二代抗体疗法。
未来，双抗药物究竟能否替代单抗药物，在有效性和安全性上更胜一筹？5月22日，2021DIA年会对此进行了专题探讨。
据湖南省肿瘤医院院长助理、肿瘤内科教研室主任、肺胃肠肿瘤内科主任杨农介绍，双抗概念出现于1960年，在免疫治疗肿瘤时代，双抗更是应势而生。据悉，目前，全球已有四款双抗药物上市（Removab2017年退市），超过百款双抗药物处于国际多中心临床阶段。从适应症角度，绝大多数双抗药物均选择肿瘤作为适应症，肿瘤适应症占比接近90%，其中实体瘤适应症占比59%，血液肿瘤占比29%；其次是自身免疫病，占比约8%；其它适应症包括眼科疾病（AMD）、罕见病（血友病）等。
（一）单抗/双抗区别
双特异性抗体（bsAb，Bispecific Antibody）是新型的第二代抗体，拥有两种特异性抗原结合位点，可以同时与靶细胞与功能细胞相互作用，进而增强对靶细胞的杀伤。
与单克隆抗体相比，双抗增加了一个特异性抗原结合位点，因而特异性更强、更能准确靶向肿瘤细胞并降低脱靶毒性。具体而言，双抗主要存在三大优势，包括：
（1）两个抗原结合位点可以结合肿瘤细胞和免疫细胞，重新定向免疫细胞，将免疫细胞募集至肿瘤细胞周围，增强对肿瘤的杀伤力；
（2）可以同时阻断两种不同的信号通路从而增强细胞杀伤毒性；
（3）与两种不同的细胞表面抗原结合后，相对而言可能潜在增加结合特异性，降低脱靶等引起的副作用。
图1：单抗与双抗（BiTE）的区别
（二）双抗与单抗联合疗法
除了疗效较单抗更有优势外，双抗有望降低联合疗法的高不良事件发生率。单抗联合疗法是目前药物临床使用的重要方向，BMS推出的伊匹单抗（CTLA-4）和纳武单抗（PD-1）的联合疗法可促使受试者ORR大幅改善。在美国，FDA已批准同时使用纳武单抗和伊匹单抗治疗用于肾细胞癌（RCC）的一线治疗（2018年4月），及高微卫星不稳定（MSI-H）或dMMR（有错配修复缺陷）结直肠癌（CRC）的二线治疗（2018年7月）。
但是，联合疗法在增加抗肿瘤活性的同时始终伴有大幅增加的剂量限制性治疗相关毒性（TRAE），导致其安全性不甚理想。在一项名为CheckMate 067的三期临床研究中，PD-1单药治疗组的3-4级不良反应比例为22%，CTLA-4单药治疗组的3-4级不良反应比例为28%，而联合用药组（O药+Y药）3-4级不良反应比率升高至59%。
双抗有望保留联合疗法的疗效，并建立优于联合疗法的安全性。AK104是康方生物的一款PD-1/CTLA-4双抗，临床研究表明，AK104安全性与PD-1或PD-L1单药疗法相当，显著低于联合疗法的毒性。其原因可能是AK104只能与共表达PD-1和CTLA-4的TIL四价结合，区别于常缺乏检查点共表达且仅允许二价结合的外周位点淋巴细胞，可能因此更好地黏附在TIL的细胞表面，并对与在肿瘤微环境中的淋巴细胞表现出更高的功能亲和力。
（三）双抗一定能取代单抗么？
断言双抗未来一定能取代单抗，或许为时过早，双抗药物还有诸多的问题需要逐个击破，包括疗效、安全性和商业化的问题。
临床问题：
疗效问题：M7824用“起高楼，宴宾客，楼塌了”形容一点也不为过。M7824是一款由默克公司和GSK共同研发的一款靶向PD-L1和TGF-β的双抗药物。在2018年ASCO年会上，M7824闪亮登场，二线治疗晚期NSCLC总人群ORR达27.5%，PD-L1阳性（≥1%）患者ORR达40.7%，PD-L1高表达（≥80%）患者的ORR高达71.4%。
但是，2021年可谓M7824的滑铁卢，多项临床的失败给M7824蒙上了阴影。2021年1月15日，M7824治疗接受过免疫检查点抑制剂（ICB）后疾病进展微卫星高度不稳定（MSI-H）/错配修复缺陷（dMMR）实体瘤患者的Ⅱ期研究未显示出抗肿瘤活性而以失败告终。五天后，M7824再次折戟于NSCLC的Ⅲ期研究，Ⅲ期临床中期分析显示M7824无法击败MSD的K药，未能达到PFS的预设终点。更可惜的是，3月，M7824单药用于晚期胆管癌二线治疗的Ⅱ期临床研究又未达到预设终点，而以失败告终。
安全性问题：尽管双抗药物有望显著提升疗效，但其安全性问题不容小觑，尤其是靶向CD3的T细胞招募类双抗药物。5月4日，辉瑞公司宣布旗下BCMA×CD3的双抗产品Elranatamab因临床观察到的3例外周神经痛不良反应而暂停新受试者的入组。而在今年二月，安进宣布暂时中止3个双抗药物的临床研究，包括AMG596（EGFR×CD3）、AMG701（BCMA×CD3）、AMG673（CD33×CD3），其中，以BCMA×CD3为靶点的AMG-701暂停原因可能是CRS（细胞因子释放综合症）或周围神经损伤。2020年12月，再生元靶向CD3/CD20的Odronextamab临床试验被FDA叫停，要求修改试验方案以减少3级或以上CRS副作用。
商业化问题：
双抗药物的价格问题或是其商业化的一大瓶颈。以上市的两款双抗药物Blincyto和Hemlibra为例，Blincyto美国市场每两轮疗程的定价达17.8万美元，是市场上价格最高的药物之一。Blincyto国内的权益归属于百济神州，2020年12 月获批ALL适应症，价格尚未公布。Hemlibra2018年获NMPA批准上市后，国内首家为8100元/30mg，尽管参与了2020年医保谈判，但最终因价格因素未能纳入医保目录。未来，随着更多的双抗药物获批上市，其价格值得持续追踪。
