本文转载自“药明康德”。
创新时代，我们将向90%的新药研发失败率发起挑战。2019年3月5日，在药明康德健康产业论坛第一天，药明康德执行副总裁兼首席商务官杨青博士主持的“造福全球的新药研发”讨论中，来自大型跨国药企、中国本土药企、一流风投机构、以及创新科研机构的多位研发掌门人和首席执行官着重探讨了如何打破国家边界，突破研发效率瓶颈，为全球带来最具影响力的创新疗法。
主持人：
杨青博士，药明康德执行副总裁兼首席商务官
嘉宾：
刘勇军博士，赛诺菲全球研究部负责人
张连山博士，恒瑞医药全球研发负责人
陈连勇博士，通和毓承创始合伙人兼首席执行官
陈之键博士，阿斯利康全球肿瘤研发高级副总裁，中国新药研发总裁
Damian O’Connell博士, Experimental Drug Development Centre、新加坡科技研究局首席执行官
▲杨青博士，药明康德执行副总裁兼首席商务官
杨青博士：在全球化的环境下，我们希望讨论制药企业如何打破地域和技术的界限，为产业界带来颠覆性的创新疗法。当今我们的行业迎来了前所未有的发展，各位认为近年来，哪些宏观的驱动因素为全球创新研究带来了最大的影响？我希望每一位来宾都能贡献自己的精彩观点，让观众博采众家之长。
刘勇军博士：我在赛诺菲主管药物的早期发现与开发工作。每天我都在思考如何以最佳的节奏，掌控科学与技术带给我们的新机遇。有一些领域的科学研究已经非常成熟，并开启了转化医学的窗口，我们需要思考如何抓住这些机会，将相关成果尽快转化为突破性疗法。另外，还有一些领域的科学研究尚未成熟，我们就要继续推进基础性研究。
这里我举一些例子。二三十年前，免疫学领域就已经向产业界开启了转化医学和制药的窗口。研发单抗药物、阻断免疫系统的每一个白细胞介素（TNF，IL-6、IL-17、IL-4/IL-13）或表面受体比如PD-1等等，都为产业界带来了成功的新药。第二个是代谢疾病领域，我们也看到过靶向GLP-1的激动剂等新药；其实肠道中还有很多重要的多肽分子，像GLP-1一样发挥着重要作用，所以在未来我们还有望看到很多优秀的代谢疾病新药出现。但在神经退行性疾病领域，我们目前还面临着重大挑战，所以我们需要调整研发策略，与其盲目地扩大规模，我们更应该回到实验室，与优秀科学家合作做好基础性研究。
接下来我们再谈谈新技术给我们带来的机遇。过去我们常常谈不可成药的靶点，比如说原来用抗体和小分子无法靶向的靶点，现在我们可以采用基因编辑方式、基因敲除方式、或蛋白降解技术来控制靶点。当代我们还看到很多重要的新技术，包括大数据、一体化研发服务平台、自动化、DNA编码化合物库等等，这些新科技为新药研发的方式带来更多的可能，打开了更多的大门。
▲刘勇军博士，赛诺菲全球研究部负责人
张连山博士：作为来自本土制药企业的代表，我希望从另一个视角，来分享本土企业转型升级的思考心得。与跟风“赶时髦”不同的是，我们更希望能够用最新科技知识和技术来服务内部新药研发。我们首先会考虑在这个阶段，在公司内部打造一些很好的技术平台，与此同时积极与外部合作，我相信通过这种方式，可以有效提升研发能力。从个人的职业生涯来说，我于2009年回到上海，现在也快十年了。我觉得中国的创新企业人才济济，但在基础研究方向还需要做更多努力，未来才会有更多的长远发展。
陈连勇博士：今天非常有幸能与诸位大咖坐而论道。我来自投资领域，与研发高管的思考方向可有所差异。我们非常关心每一项具体的技术突破，能否最终对新药研发起到关键作用。所以在判断过程中，不能完全依靠过去的陈旧数据，而是要在全新数据出现、但尚不完整时，就做出正确靠谱的判断。在今后10-20年时间内，我们可以期待CRISPR基因编辑技术、医疗影像检测技术等高科技成果，彻底改变传统医疗方式，并为医疗产业带来全新靶点；我们还可以期待在细胞生物学等基础研究领域、全新的细胞通路和免疫机制等方向，发现全新的蛋白质关联性。这些新发现将为我们带来更好多重磅新药，为全球病患带来福音。
任何一家制药企业或者研究机构，都无法独立完成整个生态圈建设，因为太多系统工程需要巨大的资金投入。作为投资人，我觉得自己有幸处于产业界前所未有的黄金时代。新药研发的技术早已突破了国别地域的界限，现在全球各地都有优秀的科学家团队，我非常希望在座各位能够通力合作，为病人带来更多优秀的疗法。
▲陈连勇博士，通和毓承创始合伙人兼首席执行官
杨青博士：谢谢陈连勇博士。下面我想问一下陈之键博士，您担任阿斯利康的全球肿瘤研发部门的高管，又是中国区的研发部门负责人。承担这样一个双栖的角色，您一定会有非常独特的看法。
陈之键博士：我认为促进新药研发有几个关键因素：第一，每个人对医疗健康的理解和要求在提高，人口老龄化趋势也越来越明显，但总体而言，大众的未解决医学需求在不断增长。第二，基础医学和转化医学都在不断快速向前发展，尤其是在大数据时代，我们对病因的机理有更多更深的了解，并且有更多先进的研发工具辅助，这样无疑会提升研发的总体效率，也会促使研究机构和企业不断加大研发投入。第三，监管机构有了更多的专业知识，并且更愿意在一定程度上为创新“冒风险“, 所以审批效率和速度都有所提升，让研发成果以最短的周期，从实验室走向临床、市场，并最终证明先进原研新药的快速审评机制是正确、有价值的。第四，全社会对于创新的认知、鼓励、回报程度都在上升。中国人口基数庞大，有大量的未解决医疗需求，全球的医疗创新战略必须在中国落地并得以实现。这是非常重要的挑战，也是一个巨大的机会。最近我在一个机场看到一句标语：全球化的战略及机会，只有通过本土化专业知识与战术才能得以实现。所幸，我们现在处在医药研发的黄金时代，我们拥有利好的创新驱动因素，我们走在正确的前进方向，为一项伟大的事业而共同努力。
▲陈之键博士，阿斯利康全球肿瘤研发高级副总裁、中国新药研发总裁
杨青博士：今天四位嘉宾发言使用的都是海归式语言，从一个侧面说明医药研发是一个全球性的行业。下面我们就要转向真正的全球视野，Damian O’Connell博士曾在欧洲、美国、和亚洲从事过医药研发工作，请您从不同的角度谈谈哪些重要的驱动因素，塑造了当代多元又充满活力的研发格局？
Damian O’Connell博士：我曾经从事过临床医学工作，也进行过新药研发工作。我觉得新药研发要建立在比较充分的基础科学研究之上。要深入了解疾病的生物学机制，是非常有挑战性的，我们希望未来有更多研究机构能够合作，为我们提供更多更好的基础科学成果。而这些有赖于一个完善的生态系统，只有这样我们才能更好地理解和满足病患的医疗需求，以病患为中心来提供解决方案，提升研发效率。在座的许多嘉宾都拥有数十年的工作经验，也目睹了很多优秀药物上市，这都是整个产业界学习、进步、成长的成功案例。但另一方面我们也要看到，其实我们对很多疾病和药物的靶点，还需要更多本质的了解。只有集合生态圈的不同力量，我们才能更好地打造一个新的时代，为产业界带来更多颠覆性疗法。
▲Damian O’Connell博士，Experimental Drug Development Centre、
新加坡科技研究局首席执行官
杨青博士：下面，请各位研发掌门人基于各自公司的创新产品管线，分享一下您觉得具有全球创新潜力的亮点项目。
刘勇军博士：Refractory(药物耐受) 和 relapse(用药后复发)是临床上常见的反应。各种疾病的生物学机制都非常复杂，通常不是通过某一个通路或一个分子在起作用。另外我们人体的生理结构中有多种正负反馈的调节机制，呈现一定的冗余性。因此我们制药的一个重点是多靶点疗法的研发。我们和再生元合作最成功的案例是一个单抗药物 （dupilumab），直接靶向IL-4和IL-13双靶点，在治疗过敏性皮炎和过敏性哮喘临床试验中效果出众。
张连山博士：我们会根据自己公司的独特发展策略来选择管线领域和研发项目。比如在非小细胞肺癌药物的研发方向，我们会选择以C-Met为靶点来开发抗体偶联药物。目前我们只看到一代、二代、三代EGFR抑制剂的成功问世，但当患者对EGFR抑制剂产生耐药时，相当一部分患者肿瘤细胞呈现C-Met基因高表达，目前还没有针对C-MET的特异性靶向药物出现，因此这个研发方向还有无限潜力，我们希望未来在这个领域能够研发出优秀产品，来满足临床的医疗需求。
陈之键博士：要成功推进具有全球影响力的项目，是否一定要找到“first-in-class”的分子呢？我的观点可能有点与众不同。”first-in-class ” 适应症也同样有全球影响力。如果相同的研究方案在中国可行，我们会和全球同事一起开发真正的全球新适应症，并完成中、美、欧等国家平行申报及注册。在肿瘤领域，一个药物可以有多个适应症。可能我们在第一个适应症的研发进度上晚于欧美，但之后我们会在新适应症开发的过程中来领导全球，尤其是开发中国及亚洲特殊的新适应症。
当前很多全球性的研究项目，都是在中国率先执行。近期就有两个很大的项目，就在去年12月，1类创新药罗沙司他胶囊（roxadustat）上市，用于治疗透析患者因慢性肾脏病(CKD)引起的贫血。中国是第一个批准roxadustat的国家，该药物由FibroGen和阿斯利康合作开发，阿斯利康将负责roxadustat在中国市场的商业化推广工作。今年1月阿斯利康和Ironwood 宣布，鸟苷酸环化酶激动剂令泽舒（利那洛肽）正式在中国获批上市。作为我国专门治疗成人便秘型肠易激综合征（IBS-C）的处方药物，令泽舒的获批将填补我国成人便秘型肠易激综合征的治疗空白。这也是阿斯利康中国和Ironwood联合开发的”first-in-class” 新药。所以新药研发，不仅仅是为了实现新的科学突破，而是为了最好地把科学应用到实处，把创新的科学变成新药造福于患者。
Damian O’Connell博士: 新加坡拥有许多国际性的新药研发平台，我们可以利用基础科学的成果，并结合整个生态圈的各种资源，比如可以去思考如何与医院、诊所合作，并不断发现新的靶点以及现有药物的迭代提升空间。目前PD-1/PD-L1单抗研发非常热门，但并不适用于所有癌症患者；另外我们也希望未来大家能够发现更多的免疫检查点，并且从精准医学出发，找到更多精准适应症的患者进行临床试验。
比如我们在新加坡发现了一种全新的亚洲心脏疾病表现型，与西方患者的表现型有所差异；通过这种全新的对比和认知，我们可以更好地了解相关病患的生理学机制和疾病症状，并且在亚洲心衰患者人群中找到全新的靶点。过去很多研究者会直接把西方患者的靶点，应用到亚洲的新药研发模型当中。我想全新的表现型发现，会大大提升从基础科学到临床转化以及快速诊断的效率。在寨卡病毒和禽流感病毒的研究中，我们也有很多区域性、特异性的研究成果，相信还会继续往前推进。
杨青博士：在座的嘉宾中，有些人拥有临床医生和科学家的双重背景，所以对于如何应对转化医学的挑战都有很丰富的经验，通过他们的观点分享，也让我们对早期的药物发现和临床研究有了更多理论上的升华。Damian O’Connell博士曾经提出一个观点：好的药物常常在早期临床试验阶段，就能够展示出鲜明的疗效信号。这是根据他丰富早期临床研究经验得来的洞见。它体现了转化医学在连接临床与实验室研究中的重要性。下面我希望询问嘉宾一些个人化的问题。陈连勇博士，您在投资创业创新企业的过程中，如何判断哪一家企业拥有优秀的创新潜力 ，尤其是研发创新药物的潜力？
陈连勇博士：我认为作为投资人，最重要的一点是敢于承担风险。当一个项目还没有进入到成熟的阶段，要做出合理的判断，有赖于相关的产业经验以及对科技发展的评估。我刚才就说到，我们有幸处于产业界前所未有的黄金时代，日新月异的科技让我们更加深刻地了解许多疾病的生物学机制，获取分子生物学层面的洞见。过去许多研究都缺乏有效的研究工具，但是现在有了更多的选择和可能。
比如我们最近投资了一家新锐企业，在旧金山湾区和新加坡有自己的研究团队，可以利用人工智能手段来进行多靶点筛选，找到全新的药物靶点。我们制定投资决策的时候，他们的相关研究还处在比较早期的阶段；他们最近发现可通过两种激酶抑制剂，来阻断肿瘤细胞的特定通路，但任何单一靶向激酶抑制剂则无法达到理想的药效。这个新发现是通过人工智能来辅助实现的，所以新机制和新发现都非常令人兴奋。只有在扎实的细胞生物学研究成果基础之上，才能实现如此激动人心的成果。
杨青博士：谢谢。中国制药企业在扬帆出海、走向世界的同时，如何既实现全球化的目标，又有本土化的特色？恒瑞一直都是中国医药研发的生力军，请张连山博士谈一谈来自恒瑞的洞见。
张连山博士：中国企业在迎接全球化的过程中，需要迎接的一个重要挑战就是国际化标准。这方面，资金投入和人才储备都非常重要。首先，我们必须建立国际化的人才团队储备，才能顺利推动研发进程。第二，我们需要有充分的资源来储备足够的技术实力；第三，要有创业和研发的耐心与毅力；第四，在全球化的同时，我们还应该密切观察国内相关法律法规的改革和变化，现在的国际制药企业相关产品进入本土的速度比以往更快，已经消除了过去的时间差，这对于患者而言是一件好事，因为部分解决了药品的可及性问题。我们还需要解决药品的可负担性，让更多的中国病患用得起最新的药，这也是我们本土企业肩负的责任。
▲张连山博士，恒瑞医药全球研发负责人
杨青博士：谢谢张连山博士，您从研发的视角延伸看到新药可及性的挑战，视野更加具有前瞻性。下面请教刘勇军博士一个关于赛诺菲全球研发网络的问题，我注意到这个研发网络的两个特色。首先针对罕见病的孤儿药是贵公司研发的重点领域之一；另外赛诺菲最近在苏州建立了一个研发中心，请您谈一谈这两个特色。
刘勇军博士：目前我们在全球多个重要的研发创新聚集地布局了研发中心。波士顿的亮点是罕见病、肿瘤和炎症药品的研发工作。 我们认为波士顿在整个医药产业链的发展格局中是全球最活跃的地区。法兰克福研发中心的最大特色是胰岛素方面的研究和生物药平台自动化。巴黎研发中心的亮点是肿瘤和炎症药品的研发。最近我们收购了比利时的纳米抗体研发公司（Ablynx），该公司平台的最大优势是可以研发多特异性纳米抗体。我们最新的研究中心位于苏州工业园区内，已经与中国医学科学院的系统医学研究所进行了合作。目前园区内已经有900多家生物医药企业，形成了一个非常好的生态圈，我们期待苏州研发中心成为未来赛诺菲在全球最年轻、最有活力的中心。
杨青博士：赛诺菲的网络布局的确很有特色。下面有请陈之键博士，随着近年来众多利好政策的出台，大量的全球创新药更快地进入了中国市场，您和您的团队在这个过程中也起了重要作用，请问您个人有哪些感悟？
陈之键博士：中国的整体创新环境正在向积极的方向转变。每一个创新研发的项目都需要花费很长时间，在漫长甚至有些枯燥的研发过程中，科研人员需要被激励，知识产权需要被保护，创新成果应当能够显示出它的价值，我们看到这些正面积极的因素不断显现。对于研发项目本身的判断，我认为一个优秀的项目需要以真正的科学突破为起点，解决真正的医疗需求，才能取得实质性的突破，而不是一味追求速度，这样才能为病人谋求福利，才能判断出这些努力是否值得。在判断过程中，我们需要有真正的科学证据，才能把科学转化为实实在在的药物和疗法。
在研发过程中，第一需要有正确的模型设计，如果设计错误则后续进程都会有错；当你完成了优秀的设计，才有可能保证整体项目的质量、成本和研发速度。最后我会和投资者一起合作和讨论，如何让病患获得最大程度的药物可及性。如果我们能够将这些维度全部融会贯通，就能够最终研发出成功的产品。
杨青博士：Damian O’Connell博士，您在欧洲、美国、亚洲都曾经工作过，请您谈谈新加坡和亚太地区，将如何促进全球创新药物的早期发现和成功研发？
Damian O’Connell博士：从创新、技术、产业规模来看，全球的产业链和生态圈都在突破地域的壁垒，我相信未来亚洲和中国会迎来大发展的黄金时代，成为全球的研发与创新中心！
