2018年9月8日至9日，由苏州生物医药产业园（BioBAY）携手中国医疗器械行业协会主办的第八届中国医疗器械高峰论坛（DeviceChina2018）在苏州金鸡湖畔拉开帷幕，直击当前全球经济形势下，聚产业创新之力，论中国医疗器械企业高质量发展的未来。
随着全球医疗器械行业市场需求的上升，中国医疗器械行业也将迎来高速发展的黄金生长期。本届高峰论坛紧跟国内外局势，以“聚产业创新之力，论国械发展之道”为主题，聚焦医疗器械行业的创新与突破。
9月9日，在同期举办的 “体外诊断及基因测序”分论坛上，中国食品药品检定研究院体外诊断试剂检定所非传染病诊断试剂室曲守方研究员带来了题为《测序技术产品监管政策的进展及展望》的主题演讲。
以下为主题演讲概要：
曲守方：我们知道高通量测序技术已经广泛地应用于临床，包括在婚前孕前的临床检测、新生儿检测、肿瘤检测、病原微生物的检测等。2014年的2月， CFDA首先明确基因测序仪为三类医疗器械，先后批准了NGS测序仪（华大基因、达安基因等）以及相关测序试剂盒（胎儿染色体检测、肿瘤基因检测等）。
回看高通量测序技术要求和指南，2014年2月，卫计委发布《关于加强临床使用基因测序相关产品和技术管理的通知》，明确基因测序产品需要注册、批准。2017年4月，CFDA发布了《胎儿染色体非整倍体（T21、T18、T13）检测试剂盒（高通量测序发）注册技术审查指导原则》。
参考《体外诊断试剂注册管理办法》，中国食品药品检定研究院负责组织国家标准品、参考品的制备和标定工作。我们目前已有的关于高通量测序的IVD标准物质，包括遗传病、肿瘤、生殖和测序仪。目前我们正在研制的参考品，包括测序仪单倍体、染色体非整倍体国家参考品。
针对基因测序仪的质量控制采用实物与参考序列的方式进行评价，将参考序列作为标准。我们制定的行业标准包括碱基识别质量百分比、测序准确率、测序通量和重复性。
针对PGS的质量控制，考虑的主要因素包括单细胞扩增的均一性和覆盖、参与数据的建立、数据量与结果的判定、不同的检出能力。我们国家的参考品包括了数据量控制、阳性阴性以及嵌合体的参考品。我们制定的行业标准也是根据参考品来设置的。
针对遗传病的质量控制，考虑到遗传病是遗传物质改变而导致的疾病，我们建立了针对地贫和耳聋的两个国家参考品。
肿瘤基因检测的产品，主要是用于靶向药物的伴随诊断检测，免疫医疗的伴随检测。FDA定义伴随诊断可以概括为治疗监测、治疗（疗效和安全性）结局预测。关于伴随诊断试剂的法规建设，由CDRH、CBER及CDER三部门联合发布的《体外伴随诊断试剂指导原则草案》是国际上第一个针对伴随诊断试剂监管的指导原则。2014年，FDA发布了《体外伴随诊断试剂指导原则》，认为伴随诊断在治疗决策中起着关键性的作用。2016年，FDA发布了《体外伴随诊断试剂与治疗药物联合开发指导原则草案》。当下，伴随诊断试剂集中体现在肿瘤伴随诊断，截止目前FDA共批准了40种。
随着新技术的发展，特别是NGS技术的不断成熟、对肿瘤治疗理念的创新，肿瘤的分型逐渐引入了分子分型的理念。FDA突破性地批准了泛癌种的NGS肿瘤基因突变检测panel。
反观中国，目前我们尚未引入伴随诊断试剂定义，伴随诊断试剂在我国仍按照体外诊断试剂进行注册管理。同时，我们没有建立体系化的伴随诊断试剂监管制度，在临床验证、产品评价、上市后监管方面均需要有突破性创新满足监管新需求。
截至目前，CFDA批准了3种伴随诊断试剂。中检院也建立了肿瘤基因突变（相关伴随诊断）试剂的参考品，包括EGFR/ALK/MET基因突变、KRAS/NRAS/BRAF/PI3KCA基因突变、BRCA基因突变。
肿瘤基因突变及相关伴随诊断产品的参考品仍存在一些问题和挑战：测序平台建库技术和突变识别的不同，导致肿瘤基因突变比例（AF）定量结果差异，影响临床决策如靶向药物的效果的评估和选择等；肿瘤细胞自身具有的高度异质性和大量低频突变，影响准确性；不同试剂的测序质量不一，数据解读差异大；企业参考品多采用基因编辑的肿瘤细胞系（horizon公司，专利技术，垄断），基因组背景单一，不能满足实际临床样本复杂性的要求。
我们希望建立清晰、稳定、统一的参考品，可以有效监测各种检测方法和平台，保证基因检测的统一性。目前我们对于组织样本来源的检测已经完成了参考品，对于血浆游离DNA的检测还没有开始相关的检测工作。
针对肿瘤突变负荷（TMB）检测试剂的质控，我们在研制中发现了3个难点，包括下机数据的质控、参考品的检测和标准方法的制定。对于微卫星不稳定性（MSI）的诊断方法的金标准是PCR扩增+DNA片段分析（毛细血管电泳法）。
NGS诊断产品质量控制平台建立的挑战包括：检测的位点多，参考品的设置比较复杂；检测样本类型多样；试验操作和生信部分共同决定检测结果；临床预期用途验证；产品的性能验证和确认；需要数据库。我们需要建立监管级别的数据库，包括临床解读的数据库、临床随访的数据库等。
伴随诊断试剂是精准医疗的重要手段，相关试剂的研发会越来越得到重视。新技术的应用以及联合技术的应用使伴随诊断试剂越来越复杂，对其质量控制提出了更高的要求。有关伴随诊断试剂的监管法规正在不断的完善。
备注：以上演讲摘要，根据现场实录整理，未经嘉宾审核。
关于BioBAY
作为本届大会的主办方苏州生物医药产业园(BioBAY)历经十余年发展，以“专注、联合、创新”的态度，努力构建世界一流的生物产业生态圈。目前有460余家企业入驻，10000余名生物医药专业人才就业，其中集聚了63位国家千人计划专家，形成了新药创制、医疗器械、生物技术等特色产业集群。而在医疗器械领域，目前园内8家医疗器械企业的9个产品已经进入国家医疗器械创新产品审批“绿色通道”，占苏州市的82%，占江苏省的50%。在三类高端植介入医疗器械领域，园内企业已获60张产品注册证，21张产品生产许可证。预计随着研发投入的不断增加、临床试验的加快推进和新品的逐步上市销售，企业经济效益将实现持续提升，近年园区生物医药产业将呈现爆发式成长态势。
