2017年10月27-28日，西安全球硬科技创新大会首场论坛——第四届中国药物基因组学学术大会暨首届中国个体化用药-精准医学科学产业联盟大会在西安曲江凯悦酒店拉开帷幕。本次大会以“药物基因组助力未来健康”为主题，吸引国内生命科学领域的多名院士、专家和企业界代表齐聚西安，就药物基因组学的前沿技术与产业落地进行研讨与交流。中山大学临床药理研究所所长黄民教授在会上做了《基于药物基因组学的丙戊酸个体化给药研究》的报告。
黄民教授作为项目负责人已主持完成近百个药物的非临床、临床评价工作。在药物代谢酶及转运体基因多态性及其与临床药物疗效和不良反应相关性有较为深入的研究；在中药药物代谢相互作用及其调控机制、临床药物相互作用预测、临床合理用药方面有较深入的探讨。
以下是黄民教授报告的具体内容：
今天大家很多都介绍了一些宏观的战略，特别是药物基因组跟精准医学方面的战略，而且也做了很多出色的工作。而我想介绍一下具体的某一个药物怎么来做。虽然现在做的情况也不是十分成熟，举这样一个例子和大家分享，是因为我们课题组，主要还是围绕药物代谢开展个体化用药方面的工作。
今天分几个方面介绍丙戊酸，一种抗癫痫药物的用药。我记得今年参加国家自然科学基金重点项目答辩的时候，专家问我为什么选择丙戊酸来做这个研究？丙戊酸虽然是很老的一个药，实际上在临床上使用还是存在着一些问题。但是临床又离不开它，基本上很多癫痫的情况需要用到这个丙戊酸。另外机制方面，它也并不是很清楚。有一些假说，但是这些假说到底是否确实这样？这些假说，有些是相关的，有些根本不相关。所以我们临床上这方面的用药，和产生癫痫发作机制方面，以及丙戊酸的作用机制，不是十分清楚。
丙戊酸在临床上还存在的问题，就是疗效方面，也有相当一部分病人无效。这个也跟我们很多的药物一样，疗效方面个体差异还是比较大的。另外一方面就是毒性，特别是肝毒性，有20%的人有不良反应。这是我们用药比较担心的一个问题。
另外体重增加这个方面，比如有一些年轻人，特别是有一些女孩子很怕这方面。我们用药过程中确实碰到了一些年轻人，用了这个药以后体重增加很快，一两个月增加十公斤八公斤。
因为现在为了解决丙戊酸个体化差异的原因，大家做了很多探索。这个课题，我们主要是想，比如说现在有些医院提出要进行血药浓度检测。这个治疗窗，临床上测了，用不用呢？医生其实并不完全按照这个治疗窗来。另外一个肝毒性方面，我们在体外方面做了一个探讨和研究。
我们接下来跟大家汇报的一些工作，是在生物标志物，特别是代谢组学方面我们做的一些工作。有些工作平时有进展，有些还继续在做。据我们观察，治疗窗方面，这个课题也是今年国家自然科学基金重点指南里面有开展药物生物标志物的研究，所以我们这个课题，实际上希望从药物基因组学、还有代谢组学以及肠道微生物组学这些方面做一些工作。下面是我们做的一些工作的情况：
我们根据丙戊酸的药动力学，药效学方面的机制，对相关的基因位点进行了大规模的筛查。在代谢组学方面，丙戊酸当时做的这个治疗窗不是很好，但是很多的工作在进行第三方检测，在对这个问题提出一个解决方案。非常遗憾的是，到目前为止，我们既不能肯定它的方案，也不能否定它，因为有相关性。我们想对丙戊酸的一些代谢产物，特别是一些微量的代谢产物再进一步探讨，看跟疗效和毒性之间有没有关系。还有内源性的一些物质，丙戊酸会影响神经的一些活动，我们想看看丙戊酸会不会影响内源性的一些物质的代谢，所以我们会从这两个方面去做这个工作。总体我们希望能够达到这样的目的。
关于结果，我们看看血药浓度方面，总的来说，血药浓度跟疗效是分离的。这里我们用了不同临床指标来探讨，关系不是十分密切。另外，血药浓度和体重增加，相关性也不是特别的好。跟其他的不良反应，相关性并不好，尤其是在肝毒性方面。根据这样的情况，这个图讲的是血药浓度与不良反应，这个曲线是分离的。但现在总体来看，高浓度疗效确实会高一点，低浓度会低一点。我们做到现在，仍是没有充足的证据来否定这个。接下来会对和它相关的代谢产物和其他影响因素进行分层分析，看能不能再找到其他更好的方法。
另外的方面，代谢酶和调控因子的基因多态性与血药浓度的关系：多态性和血药浓度相关。我们做的这些工作都是在摸索。不过我们做的工作，不仅仅是为了发文章，我们的工作还是为了如何发现一些生物标志物，然后利用这些生物标志物去指导临床。
接下来该怎么做？基因多态性与疗效的关系，我们说血药浓度，只是一个药物作用的一个方面，刚才介绍了在基因多态性方面，跟代谢相关的、跟转运相关的基因多态性进行了筛查。真正有意义的，跟转运体、跟药动学和药学相关的筛查，让我们发现了这几个基因是丙戊酸的风险因素。我们刚才讲了体重跟血药浓度关系不密切，体重方面比如跟食欲有关的，和代谢有关的关键因素，我们对它进行了一些筛查，最后我们发现，食欲基因多态性与体重增加相关。我们对跟肝代谢相关的基因进行了大量的筛查，我们在体外试验对这个功能进行了研究，这个工作方面接下来还会让大家进一步看到，我们怎么避免肝毒性的发生。
肝毒性和脂肪，体重增加这些只是组学方面的研究：我们初步观察了一下这个工作，在脂质代谢组学方面，对照组和肥胖组有比较大的不同。我们怎么具体应对这是我们接下来要做的工作，这也是相关代谢组学的一些数据。
刚才我介绍了，在丙戊酸个体化用药方面的研究。我们虽然发表了一些文章，但是距离我们的目标，如何转化到临床研究方面还很远。刚开始我们做了一些工作，我们的思路是工作如何跟临床实践结合起来，血药浓度治疗窗这一块，测一下很简单。但比较郁闷的是做这么久，我现在自己都不肯定，这个治疗窗可以用还是不可以用。我们现在做的情况还是觉得，这个依据是比较欠缺的，治疗窗这一块还会采用代谢组学的方法进一步去做。像这样的一个药进入中枢神经系统是有个体差异的，我们做过相关的转运体，估计还只是一方面，这些方面我们会进一步去探讨。
刚才介绍了体重增加和肝毒性等风险因素，我们做了基因组学，发现了一些比较相关的，对它的机制也进行了探讨，发现跟疗效这些之间相关。但是这些因素，要真正用到临床，某个基因的结果，告诉医生该怎么办，还有距离。我现在也没有这样的信心让医生该怎么样，不该怎么样。这一方面，可能我们找到了某一部分的原因。真正引起个体差异的，更深层次的原因，和更多的原因，在药物学基础上我们还需要再继续做。今天很多教授们都提出来多组学，在相关平台我们也建了，用多组学进一步去探讨，最终我们希望能够找到相关的生物标志物，并不是为了发几个文章，而是真正能够指导临床用药。
备注：内容根据速记整理，未经嘉宾本人审核。
大会信息：
名称：中国药物基因组学学术大会暨首届中国个体化用药-精准医学科学产业联盟大会
时间：10月27日至28日，上午9：00-12：00，下午1：45-6：00
地点：西安曲江凯悦酒店大宴会厅
主办：中共西安市委、西安市人民政府、中国药理学会药物基因组专业委员会、中国个药联盟
承办： 西北大学、国家微检测系统工程技术研究中心、陕西基因检测精准医学示范中心、陕西佰美基因股份有限公司、陕西省国际医学交流促进会、西咸新区科统办
