我国是出生缺陷高发的国家之一，预防出生缺陷已成为一项重大工程。基因科技的进步，给出生缺陷的防控带来了深刻的影响，也给产前筛查和诊断带来了很大的变化。基因科技在预防出生缺陷领域已然不可或缺，国家卫计委在《关于加强生育全程基本医疗保健服务的若干意见》中强调了推动基因检测技术在出生缺陷综合防治中的科学应用。
2017年3月18日，由中国优生科学协会主办、华大基因协办的《国际基因组学大会：生育健康临床应用（International Conference on Genomics in Reproductive Health）》在国家基因库成功召开。会议除了邀请国内外行业领军人物、科研主力、精准医学领域相关专家学者以外，还首次邀请了开展无创产前检测全覆盖地区的政府代表人士与会。做到了科研，临床于政府人员的零距离交流。众多专家学者以“群策群力 控制出生缺陷”为主题，共同探讨了基因科技在生育健康方向的临床应用，就孕前指导、产前检测、新生儿筛查、单基因遗传病、辅助生殖、病原检测等领域的最新科研进展和最前沿临床应用展开了丰富的学术交流。
大会主席杨焕明院士强调，在当前时代，科研及临床工作者需要做到“顺天时、建地利、通人和”。顺天时，即基因科技应顺应临床应用，以临床为导向造福人类健康，将基因技术应用于生育健康领域，控制出生缺陷；“建地利”即发展我国的国家优势，扎根于我国基因事业这片热土，为中国的基因科技不断奉献；“通人和”即保持团结、合作的态度，将测序、生信、临床等联系到一起，各学科人员不断协作，解决生育健康方面的问题。
NIPT的现在与未来
NIPT作为当前医学领域最为先进、最容易操作的唐氏综合征检测手段，得到了众多专家学者的肯定。中华胎儿医学基金会主席刘子健教授在谈论NIPT的发展时表示，“NIPT筛查的准确性非常高，可以达到99.5%，假阳性率低于0.5%。不过这还达不到诊断的标准，因为诊断需要有100%的测出率，0%的假阳性率。但是作为筛查，它比过往所有的唐氏综合征筛查手段远远要好。由于这个技术的无创性和准确性比较高，孕妇和妇产科对之也非常的期待和欢迎。NIPT从问世到临床应用，这个过程非常的快。”
NIPT与过去在妇产科中应用的基因组学（如羊膜穿刺后的基因组分析）不同，它所受益的群体很广，每一位孕妇只要愿意都是可以运用。刘子健教授表示，“香港过去至少有50%以上的孕妇自费开展NIPT，澳门政府去年开始为35岁以上的孕妇免费提供NIPT代替传统的筛查手段。在中国大陆很多省和市政府对NIPT也有补贴，价格在很多孕妇可承担的范围之内。”
NIPT在我国的发展势头十分强劲，全国妇幼卫生监测办公室、中国出生缺陷监测中心主任会朱军教授在会上谈及新形势下中国出生缺陷现状和挑战时表示，“在全面二孩的政策背景下，如果不进一步加大防控力度，出生缺陷人口数势必将增加，从而导致出生缺陷总量的增加。目前全国NIPT筛查量估计为200多万。对于NIPT的价格，目前越来越多的省份已经降到两千元以下。NIPT的样本量大于4000的筛查机构也逐年增多，2016年有将近40%的机构筛查样本量达到4000以上，并且这个数据会越来越多。”
湖北省是目前国对NIPT明码标价的省份之一。2016年湖北省物价局、省卫生计生委联合发布了《关于胎儿染色体非整倍体基因检测项目价格有关问题的通知》，明确了检测收费标准为1460元/次，检测费用较以前相比有了大幅度降低。在本次大会上湖北省妇幼保健院检验科主任王维鹏教授介绍了湖北省NIPT临床应用实施方案，分享了1460元/次价格的由来，以及湖北省产前筛查与诊断的网络构建。
2012年，NIPT首次引入到泰国，目前在泰国也得到了广泛的应用。泰国朱拉隆功大学的Saknan Manotaya教授在会上表示，在产前筛查和诊断的过程中，自信和信任很重要。医生要对技术有深刻的认识，并与孕妇进行有效的沟通和解释；信任涉及到服务团队、检测团队以及数据解析团队等，这些因素对NIPT的临床实施十分重要。
对于NIPT未来几年的发展，刘子健教授认为，在未来3-5年，NIPT价格将会继续下降，等降到每个人都可以承担的时候，这种方法就可以替代以前所有的超声和血清学筛查。另外，随着技术的发展，NIPT将不仅仅能筛查三种染色体的非整倍体，还能筛查大片段的缺失和重复、微缺失和微重复、单基因疾病等。未来，NIPT的另一个发展方向是孕妇血液里胎儿的细胞。如果这项技术发展成熟，就能够在母体的血液里面分离胎儿的游离有核红血球细胞，这些细胞能够真真正正的代表胎儿。当前方法中的DNA来自胎盘，而胎盘和胎儿不一定完全一致，如果这项技术成熟，对于无创技术来说，会是一个更大的冲击。
NIPT的临床问题
NIPT是临床基因检测应用最为成熟的领域。对于其面临的临床问题，与会专家也展开了深入的讨论。上海交通大学医学院附属新华医院前诊断中心实验室主任季星教授表示，“目前NIPT已经开始从高风险人群向正常的人群扩散，因而要考虑临床中的一些问题。例如在不考虑价格的情况下到底是该直接做NIPT还是先做唐筛？”
季星教授用了一组数据来说明：对10万名孕妇做筛查，唐氏综合征发生率为1/700，则共有约140名唐氏患儿；唐氏筛查按5%假阳性率与70%检出率，无创按98%与0.5%假阳性率来算。如果采用唐筛筛查+羊水染色体的方法，那么穿刺量为5000，诊断数为100，漏检数为40；如果采用无创DNA+羊水染色体的方法，那么穿刺量为140，诊断数为138，漏检数为2；如果采用唐氏筛查+无创DNA+羊水染色体的方法，那么穿刺量为100，诊断数99，漏检数为41。这组数据充分体现了无创可以降低唐氏漏检率的优点，也只有把无创放在唐筛前面，这种优势才会体现出来。
深圳市人民医院产前诊断中心主任任景慧教授在谈及NIPT临床应用时表示：要严格掌握技术的适应症、禁忌症、最佳检测时间；咨询医师要熟悉该技术的优势和局限性；所有检测病例要严格追踪，发现阳性病例必须要及时通知孕妇以及书面建议孕妇进行介入产前诊断手术以确诊；发现漏诊病例要协助孕妇保险索赔；对于NIPT高风险病例，一定要协助他们进行产前诊断；对于NIPT低风险孕妇，但血清生化筛查异常和/或超生检查异常病例，一定要书面告知孕妇NIPT目前尚不能排除所有的染色体数目异常或结构异常，容易漏诊。
NIPT假阳性是伴随技术发展存在的问题，在本次会议中，北京协和医院妇产科蒋宇林教授再次强调了NIPT假阳性和假阴性的问题，他呼吁要重视临床上所出现的每一例假阳性或假阴性，这也有助于增加对NIPT的理解。产生NIPT假阳性/假阴性的常见原因胎儿游离DNA含量过低、胎儿胎盘不一致、母体自身原因造成染色体组成异常。这些因素又包括了存在局限性胎盘嵌合、母体染色体嵌合异常、母体染色体拷贝数改变、未确诊的早孕期双胎之一消亡、母体携带肿瘤。
产前诊断进入了换赛道
防控出生缺陷，一定需要政府的介入，公共卫生来实施。同济大学附属上海市第一妇婴保健院段涛教授在会上表示，“产前诊断不仅仅是技术问题，也是支付问题，更是政策问题。如今产前诊断进入分子时代，进入了单基因疾病时代，进入了胎儿医学时代，进入了宫内治疗时代；也进入了一个换赛道、换游戏规则和换players的时代，AI将是最后的终结者。”
在过去的几年里，无论是对于血清学筛查还是无创产前筛查，讨论得更多的是技术问题，但产前诊断还是一个支付的问题。在不同国家，支付渠道不一样，最终覆盖的面也不一样。此外，产前诊断更是一个政策问题，政策制定者往往决定了公共卫生政策的实施，也就决定了不同地区能够采用的产前筛查和诊断的方案。
段涛教授认为，这个时代谈产前诊断，如果不谈分子诊断，不谈单基因疾病的诊断，那么产前诊断中心将是非常非常落后的。在当今时代，如果光讲诊断不讲治疗，已经没有太大的意义了，即不仅要诊断胎儿，还有进行宫内治疗，包括胎儿宫内的手术和基因治疗、干细胞治疗等。随着测序技术的发展，临床医生面临的问题越来越大。因为测序越多，信息量越多，挑战越多，而这些问题最终要靠人工智能来解决。
NGS时代，如何实现出生缺陷的防控？
随着基因科技的进步，越来越得到科研人员以及临床的认可。在NGS时代，如何实现出生缺陷的防控？浙江大学医学院附属妇产科医院主任医师董旻岳教授在谈及NGS时代的遗传病防控前移时表示，“我们要保持三级预防原来的力度，要明显加强二级预防，同时要开发无创诊断的手段，在一级预防上要实现转型，要从无特异性的预防向具有特异性的预防发展。例如，通过更多的携带者筛查和PGD来从源头阻断出生缺陷。”
近十年，基因组技术往高通量、单细胞、精准、快速和早期无创等方向发展。上海市第一妇婴保健院产科副主任孙路明教授在讨论基因组时代产前诊断面临的风险和挑战时说，“遗传疾病的产前筛查和诊断需要做好一级预防、二级预防和三级预防。其中一级预防是重点，需要儿科医生、临床遗传医生以及胎儿医学医生的无缝对接，还需要开设孕前遗传咨询门诊，积累孕前新遗传技术的经验等，另外还需要媒体和社会的宣传。”
在过去的几年，临床全外显子测序已被用于具有复杂临床表现的患者。由于临床全外显子的分子诊断率约为30%，它是一种结束昂贵和耗时的诊断过程的有效方式。广州市妇女儿童医疗中心副院长廖灿教授分析了外显子组测序的优势，结合全外显子测序临床病例进行了了解析。廖教授指出，全外显子测序在产前诊断结构异常胎儿中应用的优势是可以提高分子诊断率，为产前咨询提供有力依据。但是许多重要的临床特征在产前诊断全外显子测序时无法被检测到，这就给全外显子测序在产前诊断上带来了挑战。
听力障碍是最常见的出生缺陷之一，也是临床上最常见的遗传病之一。近年来，随着分子生物学技术的发展，我国在聋病治疗领域取得了突破性进展。中国人民解放军总医院（301医院）主任医师王秋菊教授在会上介绍了聋病研究与转化应用，并介绍了中国聋病基因组计划。“中国聋病基因组计划” 以新一代测序技术（NGS）为核心助力聋病患者基因检测，以遗传咨询为基础向患者提供国际咨询会诊方案。拟在五年内完成10万-20万例聋病基因组研究，绘制中国人群耳聋基因图谱，制定临床聋病分子筛查与诊断指南，建立中国聋病遗传咨询体系，培养合格的临床聋病遗传咨询师。通过对收集的数据进行统计和汇总分析，建立中国聋病基因型与表型数据库，为患者提供全面的遗传咨询和临床指导。为阻断遗传性耳聋的传递与发生，实现聋病三级防控精准医学，提高我国聋病防控整体水平。
NGS、染色体基因芯片 分析（CMA）、全外显子测序、全基因组关联分析（GWAS）等分子诊断技术的应用，也给预防出生缺陷带来了一些新的思考。第三军医大学附属第一医院（西南医院）产前诊断中心主任姚宏教授在会上表示，在分子生物学技术高速发展的时代，我们应该思考四个问题——NIPT与超声结构异常的软指标、NGS孕前筛查与CMA临床应用、传统技术（核型分析）不能丢、产前诊断中心职责与规模。
除了在预防出生缺陷上取得显著效果，基因组学在新生儿疾病诊治上也取得了新的进展。中南大学湘雅医院儿科教研室和儿科研究室副主任岳少杰教授在会上介绍了二代测序在新生儿重症感染上的精准诊治，她详细解析了如何诊治新生儿细菌性脑膜炎，如何提高诊断提高率等。她说，“新生儿脑膜炎临床表现不典型，颅内压增高征出现较晚，又常缺乏脑膜刺激征，早期诊断较难，因而需要提高警惕。”
高通量测序与辅助生殖
随着高通量测序的发展，其在辅助生殖领域的临床应用效果也日益显著，已给多数患者带来了福音。上海交通大学医学院附属国际和平妇幼保健院徐晨明教授在谈及高通量测序技术在辅助生殖领域的临床应用时表示，NGS以大规模并行测序为特征，可一次并行对几十万到几百万条DNA分子进行序列测定，有效提高了实验和研究效率。相对于sanger测序，NGS拥有了高通量和低单碱基成本的特点，这使其在临床检测领域拥有了得天独厚的优势，为传染病监测、遗传病研究和临床遗传病检测带来了深刻的变化。
中信湘雅生殖与遗传专科医院院长卢光琇教授说，“去年是二胎的政策高峰期，如果做试管婴儿的孕妇接受PGD和PGS，那么高龄孕妇将拥有与年轻孕妇一样的妊娠率。”2015年中信湘雅生殖与遗传专科医院为一万多名患者提供了遗传咨询服务平台，完成染色体病检测5万多例，完成了将近两百种单基因病基因检测，建立了一百多种单基因病PGD平台；至2016年4月，有一千多例PGD/PGS试管婴儿在该院出生。另外，针对相互易位和罗氏易位携带者的PGD，他们建立了鉴定平衡易位胚胎的MicroSeq技术。
对于辅助生殖技术，北京妇产医院生殖医学科主任王玉树教授表示，所有的技术都应该进行术前遗传咨询，包括AIH术前遗传咨询、IVF/ICSI术前遗传咨询、PGD术前遗传咨询，供精供卵指征遗传咨询。对于AIH的遗传咨询，应该考虑要不要行染色体筛查？要不要行产前诊断？要不要直接进行PGD/PGS？对于IVF遗传咨询，要考虑何时进行IVF+产前诊断？何时直接PGD？是否PGD也无法解决问题？对于ICSI遗传咨询，要考虑男方染色体检查、男方微染色体微缺失检查。
经验分享
在本次大会中，与会专家除了针对健康生育展开讨论之外，还分享了发展经历。
河南省长垣县代表吕金玉在发言中提到，2016年1月长垣县开始实施“基因检测民生项目”，包括无创产前基因检测、新生儿遗传代谢病基因检测、新生儿遗传性耳聋基因检测、建立新生儿DNA档案、HPV基因筛查等五个项目。以无创产前基因检测为例，在长垣县共完成13000多例检测，其中检测出25个缺陷儿，挽救了25个家庭。有效的减少了当地家庭的因病返贫的发生。
黔西南州代表梁龙甫在会上总结了黔西南的“兴义模式”成功经验，他指出，黔西南的成功经验可以概括为：先试点，后铺开，多部门配合，夯实基因检测项目的实施基础。同时结合实际，做好基因检测的经费保障。众所周知黔西南州并不是经济发达地区，但是在2014年黔西南就率先全国将基因检测纳入医保补贴范围，足见全州对基因检测事业的支持。
谈到黔西南州未来的在基因检测方面的规划时，梁龙甫表示，黔西南未来将继续携手华大基因，着力于推动基因检测样本信息、临床治疗、随访信息“三位一体”数据的收集、整理，帮助医疗机构建设现代健康服务平台，承接数据收集、整理、随访、卫生经济学评价工作，筑牢生命健康的屏障，切实提高全州出生人口素质和全民健康水平，创新推动健康黔西南建设，助力同步小康。
