第二届上海骨髓瘤和淋巴瘤国际研讨会由中国医师协会血液科医师分会，国际骨髓瘤工作组及上海长征医院联合主办于2012 年5 月10~13 日在上海召开。国内、外著名的400多位学术专家汇聚一堂，共同探讨、分享经验。
本届会议是我国血液学领域的一次盛会，全国各地的400 多位血液科医生亲临会场交流学习，王振义院士出席了大会开幕式，阮长耿院士、黄晓军教授、王健民教授等担任各专题研讨会场的主席，侯健教授、李建勇教授、邱录贵教授和来自英国的Brian Durie 教授、日本的Takaaki Chou 等近20 位国内外知名的血液学专家，对目前骨髓瘤和淋巴瘤诊疗基础、临床热点前沿问题进行了精彩的专题报告。
多发性骨髓瘤（MM）占血液系统恶性肿瘤发病率的第二位，近年来随着蛋白酶抑制剂（硼替佐米）和免疫调节剂（来那度胺、沙利度胺）等靶向治疗新药的出现和干细胞移植的应用，MM 患者的生存得到了很大的改善。MM 患者的生存也因此得到了很大的改善。
目前对MM的治疗目标尚存在分歧，一种是治愈疾病，主张联合应用多种药物诱导化疗以达到最大疗效，并积极进行维持治疗。另一种是控制疾病，提高生活质量，主张应用简单药物组合诱导，复发后再应用其他药物。存在分歧的原因是即使达到完全缓解(CR)是否意味着疾病治愈和生存期延长。随着检测水平的提高和对疾病认识的深入，除免疫固定电泳阴性的CR之外，尚有严格CR，即血游离轻链水平正常和分子学CR的概念以及微小残留病变(MRD)的检测。新药组合能够显著提高CR率，而且CR与无进展生存(PFS)期延长相关，多数和总生存期(OS)延长相关。获得CR对延长生存的意义对高危患者比标危患者更突出。
最近一项对移植后患者长期随访的研究显示，移植后获得CR的患者随访17年OS率为35%，而接近完全缓解(nCR)、非常好的部分缓解(VGPR)及部分缓解(PR)组仅为11%，差异有统计学意义[1]。且CR组生存曲线达到平台，似乎说明疾病有治愈可能。而Gay等[2]回顾分析了三项随机研究，分析了1175例65岁以上或年轻非移植患者。治疗方案包括MP(马法兰+波尼松，332例)，MPT(马法兰+泼尼松+沙利度胺，332例)，VMP(硼替佐米+马法兰+泼尼松，257例)，VMPT-VT(硼替佐米+马法兰+泼尼松+沙利度胺序贯治疗，硼替佐米+沙利度胺维持治疗，254例)。结果显示诱导治疗后达到CR的患者3年PFS和OS显著高于未达到CR的患者。从以上两项研究可以看出，CR对移植或非移植患者都具有非常积极的意义。本文主要对非移植和移植候选者的一线治疗方案进展进行总结。
著名血液肿瘤专家、Durie/Salmon 分期的创始人之一，来自英国Cedars-Sinai 医学中心的Brian Durie 教授在大会上报告了《2012 年多发性骨髓瘤治疗策略进展》，Durie 教授分别从诊断、基线评估、一线诱导化疗、干细胞移植、巩固和维持治疗、复发治疗、新药等方面，对MM 的诊疗优化策略进行了全面的阐述。
近年来大量临床研究证实，硼替佐米为基础的治疗可为各个阶段的MM 患者带来临床获益。来自日本Niigata 癌症中心医院（NCCH）的Takaaki Chou 教授在大会上报告了两项日本单中心研究，进一步证实了硼替佐米为基础的方案治疗初治和复发MM 患者的有效性和安全性。
多发性骨髓瘤治疗策略进展
诊断和基线评估
MM 分为无症状型（ 冒烟型）MM 和症状型MM。出现MM 相关临床症状是诊断症状型MM 的重要依据，也是MM患者的治疗指征。临床上对于血钙升高、肾功能不全、贫血及溶骨性损害的“CRAB”特征患者，需行进一步的骨髓活检、血清蛋白电泳、尿蛋白电泳检测和影像学检查，以做出正确的MM 诊断。MM 骨损害为破骨为主，目前推荐的影像学检查手段为CT、MRI、PET-CT。
MM 自然病程的异质性较大，确诊后应根据血清β2 微球蛋白和血清蛋白进行ISS 分期，根据乳酸脱氢酶（LDH）、C 反应蛋白（CRP）和细胞遗传学异常等预后因素对患者进行预后分层，进而采取相应的治疗策略。
诱导化疗和复发治疗：推荐硼替佐米为基础的方案
在MM 诱导化疗中，相比传统的化疗方案，以硼替佐米为基础的治疗方案如VMP（硼替佐米+ 马法兰+ 泼尼松）方案、BTD（硼替佐米+ 沙利度胺+ 地塞米松）方案、BCD（硼替佐米+ 环磷酰胺+ 地塞米松）方案显著提高了MM 患者的缓解率，且显效更快。对于不合适移植的初治MM患者，硼替佐米为基础的VMP方案是标准的一线治疗方案。VISTA 研究显示， 相比MP 方案，VMP 方案可显著提高患者的完全缓解（CR） 率、无进展生存期（PFS）和 总生存期（OS）。对于合适移植的患者，IFM 2005/01 研究、GIMEMA研究等显示，硼替佐米为基础的治疗方案能获得显著的高质量缓解率，且疗效优势在移植后继续保持。
对于复发/难治性MM患者，目前推荐硼替佐米或来那度胺联合地塞米松方案。一项综述分析显示，对于复发/ 难治性MM 患者，VCD（硼替佐米+ 环磷酰胺+ 地塞米松）方案，与VCDT（硼替佐米+ 磷酰胺+ 地塞米松+ 来那度胺）方案相比，可获得相似的缓解率（88% vs. 90%），但3级神经毒性不良反应的发生率更低（3% vs. 14%，P=0.02）。
支持治疗：推荐双膦酸盐预防骨相关疾病
MM 的支持治疗主要包括对溶骨性损害的预防和治疗，对患者贫血和疲劳的处理以及对加强患者的营养支持等。大约80% 的MM 患者会伴随骨相关疾病（SRE） 和高钙血症，临床上可采用双膦酸盐药物，如氯屈膦酸、唑来膦酸等进行SRE 的预防和治疗。目前2012版NCCN 指南建议所有接受初始治疗的MM 患者同时给予双膦酸盐治疗，以预防SRE 的发生，而此前的NCCN 指南仅建议有骨病记录的MM 患者同时接受双膦酸盐治疗。
干细胞移植应尽早进行
自体造血干细胞移植（ASCT）可提高MM 的缓解率，改善患者总生存和无事件生存，特别是高危患者获益更明显，是适合移植患者的标准治疗。而肾功能不全及老年并非是移植的禁忌证。
尽管在复发时移植（作为挽救治疗）的总生存与早期移植相似，但建议诱导治疗后直接进行大剂量化疗及ASCT，而非将ASCT 留待挽救治疗阶段，因为接受早期移植患者可以获得更长的无症状期而得到更大的临床获益。
巩固治疗和维持治疗可获益
目前关于MM 巩固治疗和维持治疗的临床获益还存在一些争议。临床上推荐ＭＭ诱导治疗获得缓解后，可考虑使用含硼替佐米的方案（如VTD）巩固治疗2~4 个疗程。维持治疗则可选用沙利度胺单独或联合硼替佐米、泼尼松单独或联合沙利度胺、干扰素等。
2011 年IMW 大会上报告的一项研究（CALGB）显示，来那度胺维持治疗相比安慰剂组，可明显提高患者的TTP 和OS。HOVON 65 MM / GMMGHD4研究显示，针对适合移植的初治MM 患者，相比沙利度胺，硼替佐米长期单药维持治疗可获得较高的缓解率。
新药抗肿瘤活性前景良好
近年来，除了硼替佐米、来那度胺、沙利度胺等新药的临床疗效获证外，一些小分子药物如二代蛋白酶抑制剂、二代/ 三代免疫调节剂、组蛋白脱乙酰基酶和新型信号传导通路抑制剂，及单克隆抗体（Elotuzumab 和Lorvotuzumab mertansine）等也显示出一定的抗肿瘤活性。对于复发/ 难治性MM，新型的信号传导通路抑制剂（如Carfilzomib、 Pomalidomide）联合其他药物也显示出较好的疗效。一项随机开放的临床研究对比了Pomalidomide 联合低剂量地塞米松两种给药模式治疗复发耐药MM 的疗效。研究纳入84 例来那度胺和硼替佐米耐药的复发MM 患者，随机分组， 分别给予Pomalidomide 4mg/d，d1~21（ 或d1~28）， 联合地塞米松 40 mg/w。结果显示，两组患者的总缓解率分别为35% 和34%，中位缓解持续时间分别为10.5 个月和7.2 个月，持续缓解1 年以上的患者分别占47.5% 和36%。
硼替佐米治疗MM有效性和安全性的再添佐证
复发/ 难治MM：硼替佐米挽救治疗获益显著
Chou 教授报告的日本NCCH的一项单中心研究显示，对于复发/ 难治性的MM 患者，硼替佐米+ 地塞米松具有较好的生存获益。研究自2007 年开始共纳入98 例在NCCH 就诊的复发/ 难治性MM 患者，中位年龄65 岁，患者先前曾接受过CTx、地塞米松、沙利度胺、来那度胺等方案的治疗。给予硼替佐米+ 地塞米松联合治疗。患者至少接受４个疗程的硼替佐米联合治疗，直至达到平台期或出现不可耐受的不良反应。结果显示，硼替佐米+ 地塞米松治疗后，33 例（33.7%）患者出现非常好的部分缓解（VGPR）和CR，44例患者出现部分缓解（PR），21例患者疾病稳定或进展。中位随访28 个月，患者的OS 率和PFS率分别为60.2% 和35.6%（图）。其中硼替佐米+ 地塞米松治疗后取得CR 的患者预后较佳，在随访54 个月时其OS 率和PFS 率仍达到85.7% 和34.3%。Chou 教授表示，部分复发/ 难治性MM 患者在硼替佐米+ 地塞米松治疗后仍出现进展，因此还需探索硼替佐米+ 地塞米松治疗获益人群的标志物，据此对潜在获益人群行进一步的巩固治疗和维持治疗。
不适合移植MM：VMP 方案仍为一线标准
Chou 教授报告的一项日本单中心Ⅰ / Ⅱ期临床研究（JPN-102）显示，硼替佐米为基础的VMP 方案对于不适合大剂量化疗的初治MM 患者，具有良好的缓解率（ORR），且耐受性良好。Ⅱ期临床研究中共纳入86 例不适合移植的初治MM 患者，中位年龄70.9 岁，前4 个疗程给予硼替佐米（2 次/ 周）联合马法兰+ 泼尼松，后5 个疗程硼替佐米改为每周给药1 次。结果显示，17 例（19.8%）患者出现CR，60例（69.8%）患者出现PR 及以上程度的缓解，与VISTA 研究中71% 的患者出现PR 及以上程度的缓解相似。JPN-102 研究中，中位至最佳缓解时间为51 d，与VISTA 研究中中位至最佳缓解时间58.7 d 相似。JPN-102 研究中周围神经病变的不良反应发生率为52.9%，其中≥ 3 级的周围神经病变不良反应发生率为8.0%。39.1% 的MM 患者因不良反应中断治疗，其中11.5% 的患者因硼替佐米引起的末梢神经病变而中断治疗，20.7% 的患者因末梢神经病变而降低硼替佐米的剂量。
VISTA 研究奠定了VMP 方案在不合适移植MM 患者的一线治疗中的地位，Chou 教授表示，鉴于日本单中心JPN-102 研究的对VISTA 研究结论的证实，VMP 方案仍是目前初治不合适移植MM 患者的一线标准方案。通过调整剂量（每周1 次）或皮下注射可降低硼替佐米的神经毒性反应，硼替佐米持续治疗也可进一步提高患者的最佳缓解率，并最终延长患者的OS。
[1]Long-term prognostic significance of response in multiple myeloma after stem cell transplantation.
