近日，申万宏源的分析师通过调研，发布了报告《液体活检：精准医疗新蓝海》。本文精选了报告的部分内容。
（一）技术背景：液体活检能解决精准医疗的痛点
《MIT技术评论》杂志将液体活检技术列为2015年十大突破技术之一，截止2015年底仅CTC领域的研究论文就超过17000篇。
作为体外诊断的一个分支，液体活检是指一种非侵入式的血液测试，能监测肿瘤或转移灶释放到血液的循环肿瘤细胞(CTC)和循环肿瘤DNA（ctDNA）碎片，是检测肿瘤和癌症、辅助治疗的突破性技术。它主要对于非固体生物样本的取样和分析，主要指血液。相比唾液、尿液等体液，血液携带的信息量最大，原因在于肿瘤是与血液中的免疫系统高度接触的，具有不可替代性。
液体活检的来源包括CTC（循环肿瘤细胞）、ctDNA（循环肿瘤DNA）、microRNA（循环microRNA）、Exosome（外泌囊泡小体）等四种，前面两种目前在业界相对热门。microRNA稳定性不好，因此可靠性不强；Exosome本质上与ctDNA是同源的。
（二）主要技术比较：CTC与ctDNA的应用
从应用领域来看，液体活检广泛应用于唐氏综合症等先天性疾病、性别和亲子鉴定、器官排异、以及糖尿病、肿瘤和癌症的预测和治疗。CTC技术和ctDNA技术应用有所不同，CTC细胞携带除基因外更多的信息，但在血液中分布稀少，仅限于数量检测。单细胞扩增技术，将会进一步推动CTC的发展。血液中ctDNA含量多，携带的DNA信息量远大于CTC，分子检测也更加容易。
CTC是由实体瘤或转移灶释放的，进入外周血循环的肿瘤细胞，侧重于细胞病理，适用于化疗；ctDNA是肿瘤细胞释放到血液循环系统中的DNA，侧重基因层面，获取突变信息，适用于靶向用药。
用途上，CTC主要用于前端，包括疑似癌症时的辅助诊断、早期癌症的复发监测，以及晚期癌症的化疗；ctDNA主要用于晚期癌症的靶向治疗（伴随诊断），若应用在早期，将有更大的市场空间。
技术上，CTC侧重于细胞病理，ctDNA则采用获取分子层面突变信息的技术手段。就目前可实现的技术而言，突破单纯的数量检测，CTC实现辅助诊断、ctDNA实现靶向用药指导，是大规模商业化的主要方向。
1）CTC技术的分离与检测
第一代粗分离技术：
通过细胞筛、密度梯度离心将CTC出来，理论依据在于认为侵蚀性细胞的大小、密度与其他细胞不同，通过这一特性可以将CTC分离出来，但荷兰科学家发现，存在大量侵蚀性的细胞是小细胞，而非传统认知中的大细胞；细胞筛、密度离心技术价格低廉，性价比高，但临床检测效果很差。
第二代免疫磁珠技术：
通过正向、负向筛出CTC细胞，强生已经将这块技术产业化；正向磁珠直接捕获CTC，相对于前面两种技术来说，灵敏度大幅提升，能够提出更纯的细胞，但磁珠价格较贵；负向磁珠捕获非CTC细胞留下CTC细胞，性价比、灵敏度均优于正向磁珠。
第三代芯片技术：
包括准芯片、微流式技术，准芯片将大小、密度、正负向集成到芯片上去，以筛出CTC。准芯片的性价比也非常高，但是没有从根本上解决灵敏度问题；微流式技术能够解决灵敏度问题。
分离CTC后接着是检测步骤，CTC检测技术主要为三类：细胞免疫荧光技术，最为普遍；普通PCR；靶向PCR技术，灵敏度非常高，更适合CTC检测在临床的开展。
2）ctDNA技术的分离与检测
循环肿瘤 DNA（Circulating Tumor DNA，ctDNA）是进入血液的肿瘤细胞死亡、破损后释放的 DNA。与 CTC 不同，ctDNA 在中国有 95%的临床医生认可其临床价值，原因主要在于 ctDNA 的发现早于 CTC，因此教育市场的时间也相对较早。
第一代Sanger测序：
灵敏度高达 10%，改进后出现焦磷酸测序技术；
第二代为ARMS：
灵敏度降低到 1%，国际上最早为 Qiagen公司收购，国内主要是厦门艾德、雅康博涉及该技术；后面出现 digital PCR 技术、 ARMS PLUS 技术、融合了荧光 qPCR 和流式细胞仪的 BEAMING 技术以及目前非常热门的NGS 技术，但目前由于价格过高，尚处于临床试验阶段。
（三）技术总结：液体活检市场主要具有3个特征
（1）伴随诊断将是最早进行临床应用的细分市场，因此将会最快进入商业化发展阶段；
（2）组织活检将越来越少，未来将逐渐被液体活检所取代；
（3）早期筛查市场的瓶颈在于成本，快速发展的前提在于降低成本。
根据摩根大通预测，2020年，全球液体活检市场将达到约230亿。细分市场中，伴随诊断、病情监测、预后复发、早期筛查分别将达到20亿、50亿、70亿、90亿空间。液体活检目前应用于唐氏综合症等先天性疾病、性别和亲子鉴定、器官排异、以及糖尿病、肿瘤和癌症的预测和治疗。预计2020年全球液体活检市场达到230亿美元。
根据申万宏源分析师的综合分析，中国2015年液体活检市场规模约50亿元，未来五年有望增4至200亿元。对于742万的癌症患者人口，将目标患者覆盖率设定为72%，假定50%的患者在2025年会使用液体活检技术，每年检测4次，每次价格为2000元的话，中国市场容量在2020年前将至少将达到200亿，其中病情监测将达到110亿，早期筛查将达到50亿市场空间。
备注：本文内容摘自申万宏源调研报告《液体活检：精准医疗新蓝海》，不代表生物探索的投资观点。
