一.临床试验为什么要进行随机化？
根据《医疗器械临床试验质量管理规范》（送审稿）：医疗器械临床试验，是指在国家食品药品监督管理总局认可的医疗器械临床试验机构中，对拟申请注册的医疗器械在正常使用条件下的安全性和有效性进行确认或验证的过程。对参与研究的对象进行随机化分组,目的是避免人为地选择性偏倚,使进入试验的组别在基线特征上尽可能保持一致,即统计学上组间可比性,这样才能保证试验结果的真实可靠。在实际操作中，随机化的好坏往往会关系到一项临床试验的成败。随机对照临床试验（RCT）既是一种临床研究的最佳方法，也是评判一个临床研究的“金标准”。
随机化的优点体现在:
· 排除分配受试者带来的偏倚。不采用随机化,或随机化不合适,无论是有意还是无意的,可能都会因为选择性接受特定的处理而带来组间比较的偏性。可以说,随机化是已知的控制选择性偏倚的唯一有效方法。
· 随机化能平衡潜在的混杂因素,包括已知的和未知的、可测量的和不可测量的因素,从而增加了各比较组间所有因素在基线上的可比性。
· 很多统计学方法都是在概率理论下建立的,只有在随机化的前提下,统计学方法的应用才是合理的[1]。
二.随机化的概念、方法及各方法的优缺点
随机化原则即机会均等原则,包括随机抽样和随机分组两个方面。前者是指总体中的每一个受试者都有同等机会进入研究，后者指本次研究所选定的受试者都有同等机会进入所设定的试验组和对照组。随机不是随意和随便,而是不受研究者和/或受试者主观意愿的影响,可以使各处理组的各种影响因素分布趋于相似。临床试验中常见的方法有简单随机化、限制性随机化和动态随机化。限制性随机化可分为区组随机化、分层随机化和分层区组随机化。
1. 简单随机化分组：又称为完全随机化分组,是对研究对象直接进行随机分组,常通过掷硬币或随机数字表,或用计算机产生随机数来进行随机化,在事先或者实施过程中不作任何限制和干预或调整。“简单”一词有点名不副实,尽管其他随机方法貌似更复杂、更高级,但实际上,简单随机法更深奥、更不可预测,在预防偏倚方面更是优于其他所有随机方法。但其在样本量较少时容易出现组间不均衡的情况。
2. 区组随机化分组：也叫均衡随机化,即将随机加以约束,使各处理组的分配更加平衡,满足研究要求,在一个区间内包含一个预定的处理分组数目和比例。区组(block)是对受试对象进行划分,即由若干特征相似的试验对象组成,如同一窝的动物、使用批号相同的试剂、体重相近的受试者等。区组的长度(block length)是指一个区组包含多少个接受不同处理的受试单元,即区组中对象的数目。区组的长度不宜太小,太小则形成不随机,一般区组的长度至少要求为组数的2倍以上。区组的长度也不宜太大,太大易使分段内不均衡。如果只有两个组别(试验组和对照组),区组的长度一般可取4～8。区组随机能够避免简单随机可能产生的不平衡,任何时候,试验组与对照组的受试者数均保持平衡,也可以说确保整个试验期间进入每一组的对象数基本相等。不仅提高了统计学效率,而且保证分配率不存在时间趋势。
1. 分层（分段）随机化分组：分层(stratifying)是将总体按某(些)特征分割为次级总体。分层随机分组化法是首先根据研究对象进入试验时某些重要的临床特征或危险因素分层(如年龄、性别、病情、疾病分期等),然后在每一层内进行随机分组,最后分别合并为试验组(处理组)和对照组。分层随机化可保证减小Ⅰ型错误,并且可以提高小样本(<400)试验的把握度;分层随机化分组可保证分组结束后分层因素在组间分布的均衡性。但是分层随机只适合于有2～ 3个分层因素时,而当分层因素较多时容易出现不均衡的情况。有文献报道,通常受试对象在100～ 200例之间,有2～ 3个分层因素,每个因素仅有2个水平时,应用分层随机化较恰当。
2. 分层区组随机化分组：ICH-E9 推荐多中心临床试验随机化方法应该按中心组织，而且中心应该作为一个分层因素。现阶段，我国多中心临床试验中普遍采用的方法是以中心分层,然后在各中心内进行区组随机化,即称为分层的区组随机化。分层有助于层内的均衡性,同时还考虑分段,即区组(block)随机地安排受试者,这将有助于增加每一段的可比性;当受试者的入组随机时间有所变化时,按分段的安排可使每个分段内试验组与对照组的样本大小安排完全符合试验方案的要求,因此,该法可保证试验结束时各中心例数接近便于管理。但是,分层区组随机化只能在分层因素比较少(<3)时保证组间均衡性,当影响因素多时各层所含的例数会变少,容易出现各影响因素分布和例数的不均衡,影响分析结果。分层区组随机化是将区组随机化和分层随机化相结合的一种随机化方法,相对来说,是一种比较理想的随机化方法。< p="">
动态随机化指在临床试验的过程中每例病人分到各组的概率不是固定不变的，而是根据一定的条件进行调整的方法，它能有效地保证各试验组间例数和某些重要的非处理因素接近一致。动态随机化包括瓮（urn）法、
偏币（biased coin）法、最小化（minimization）法等。在国外,最小化法已开始应用于实际研究并被誉为临床试验的“白金标准”。
三.随机化如何执行
成功实施临床试验的随机化有两个重要的相互关联的环节,一是采用合理的随机化方法产生不可预测的随机分配序列(generation ofrandomallocation sequence),二是采用分配隐蔽(allocationconcealment)方法保证随机分配序列的按计划执行（随机成功的关键）。只对受试者用随机的方法进行分组是不完整的随机,只有实施了分配隐蔽才称得上是完整的随机。有研究表明,与分配隐蔽完善的试验相比,未进行分配隐蔽或分配隐蔽不完善的试验常常夸大治疗效果30%～41%。临床试验常见的随机分配方案隐匿的方法有两种：按顺序编码、不透光、密封的信封(sequentiallynumbered,opaque,sealed envelopes )、中心随机(centralrandomisation)系统。
随机分配方案隐匿与盲法不同，如下表所示：
四.随机化的报告
关于随机对照临床试验的报告,当前国际上较为认可的是CONSORT声明,也可称为CONSORT标准,其目的在于提高RCT报告质量,可作为RCT报告的质量评价标准和指南。我国SFDA发布的《化学药物临床试验报告的结构与内容技术指导原则》中也在“试验过程”中提出:详细描述随机化分组的方法和操作,说明随机号码的生成方法,应在附件中提供随机号码和分组表(多中心的研究应按中心分别列出)。遗憾的是并未对如何实施分配隐蔽进行要求。根据“CONSORT 2010声明”，随机方法应报告的信息如下：
随机方法报告信息举例：
a.独立的科研药房工作人员根据计算机生成的随机分配表发放AAA或aaa.
b.使用SAS 9.4统计软件生成随机序列,并按中心分层,采用的随机区组长度为4,按1︰1的比例分配到试验组和对照组.
c.对负责招募和评估受试者的研究人员隐藏分配顺序,分配序列装于按顺序编号的密封的不透明的信封中。信封内衬铝箔纸阻挡强光透过信封。为了防止分配序列被打乱,把受试者的姓名和出生日期写在信封上,并将密封信封和受试者的详细信息记录在录像带中。信封内的复写纸将这些信息转写到信封内的分配卡上,然后再由第二位研究人员观看录像带,确认写上受试者姓名后的信封仍然密封。只有在招募的受试者完成全部基线评估后,才打开相应的信封,这时候再分配干预措施.
1. d.根据按研究中心分层，由随机数字生成的统计序列,决定患者是接受DDD治疗还是ddd治疗;所有研究人员都不知道序列的详情，试验小组入组受试者后,在中心办公室打开与其相应的标有号码的信封;信封里的卡片会提示患者分配到T组还是C组,然后再将这些信息告知中心的医务人员。
总之,在临床研究中根据研究设计方法,正确选择随机分组及随机分配方案隐匿的方法,真正实施随机分组,才能避免临床试验中的选择性偏倚和测量偏倚,最终得出真实的临床试验结论。
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