导语：很多人在备孕的时候，会主动补充叶酸。其实，叶酸属于维生素B的一种，对红细胞的形成以及健康细胞的生长和功能都很重要。怀孕初期的叶酸对降低胎儿发生大脑神经管缺陷和脊柱先天性缺陷的风险至关重要。但是，在叶酸之外，人们普遍对维生素D对妊娠的影响不甚明了。
俗话说“多晒太阳好长个”，这其中暗含着维生素D在暴露于紫外线B辐射的皮肤中合成的事实：维生素D可维持骨代谢中钙和磷的稳态。维生素D也可通过饮食获得，但无论从何种途径获得，维生素D都在肝脏中代谢成25-羟基维生素D（25(OH)D）。因此，25(OH)D也是用于测量维生素D状态的主要循环代谢物和生物标志物。
维生素D缺乏症即血清25(OH)D水平低，与孕产妇和新生儿骨病有关，且普遍发生在出现产科并发症（包括先兆子痫、妊娠糖尿病和早产）的女性身上。研究表明，产前补充低剂量维生素D可减少先兆子痫、妊娠期糖尿病和低新生儿出生体重的发生；动物和体外数据表明维生素D缺乏可能会影响植入结果；对于生育力低下的女性，如果维生素D充足，通过辅助生殖技术活产的机会也显著增加；人类维生素D水平较低也与月经周期延长、延迟排卵和较低的受孕概率有关。
此外，人类胎盘是积累25(OH)D和活性1,25-二羟基维生素D (1,25(OH)2D）的关键组织，维生素D受体在卵巢、胎盘和子宫中表达，也表明维生素D可能与生育力、受精卵着床和孕期健康状况有关。维生素D对滋养层侵袭、胎盘螺旋动脉重塑和免疫细胞功能产生重要影响。因此，低血清25(OH)D水平可能通过1,25(OH)2D降低使胎盘功能失调而导致流产。然而，维生素D缺乏症是否在流产和复发性流产（Recurrent miscarriage，RM）女性中更为普遍尚未可知。
纵览76年临床数据，调查维D与流产的关系
近期，一项发表在Fertility and Sterility上题为“Vitamin D and miscarriage: a systematic review and meta-analysis”的研究表明维生素D的缺乏与自然流产有关（图1）。孕前维生素D治疗是否可以防止有流产风险的女性流产仍然未知。
图1 研究成果（图源：[1]）
这项系统评价和荟萃分析检索了Embase（1974年至2021年5月）、MEDLINE（1946年至2021年5月）、CENTRAL（从建库至2021年5月）以及CINAHL（从建库至2021年5月）数据库（检索数据的时间范围如括号中所示），以调查母体维生素D状态与流产之间的关系。通过将流产、RM和维生素D状态用作风险预测因子，评估维生素D治疗是否降低了流产和RM的风险。
研究发现：
■ 与维生素D充足（>75 nmol/L）的女性相比，被诊断为维生素D缺乏症（<50 nmol/L）的女性流产风险增加（OR，1.94；95%置信区间，1.25-3.02；4项研究；n=3,674；I2=18%）；
■ 综合对比维生素D不足（50-75 nmol/L）、缺乏（<50>75 nmol/L）的女性，发现维生素D水平与流产有关（OR，1.60；95%置信区间，1.11-2.30；6项研究；n=6,338；I2=35%）；
■ 尽管4项随机对照试验评估了维生素D治疗对流产的影响，但研究异质性、数据质量和报告偏倚排除了直接比较和荟萃分析。
此项研究总结了现有证据，表明维生素D缺乏提高了女性的流产风险。但是，对于患有RM和自发性流产的女性，孕前维生素D状态是否对妊娠早期和中期的流产结果有不同的影响，仍是一个尚未解答的重要临床问题。
目前，缺乏针对孕妇和备孕女性进行维生素D调查和管理的标准化方案，维生素D仅以其预防晚期妊娠并发症的作用而闻名。这篇综述支持了妊娠早期补充维生素D的新观点，建议对维生素D缺乏的女性进行进一步精心设计的前瞻性RCT，以解决孕前和孕早期维生素D缺乏治疗。然而，这项系统评价尚不清楚维生素D缺乏症的早期诊断和纠正是否能改善低风险女性或RM女性的妊娠结局。
真理正反面：孕前维生素D水平与流产风险或无关系
科学界对维生素D水平与流产风险日益重视。近期，一项发表在Human Reproduction题为“Preconception vitamin D and miscarriage in a prospective cohort study”的文章提出了不同的观点：孕前维生素D水平与自然受孕女性的流产风险无关（图2）。
图2 研究成果（图源：[2]）
此项研究旨在确定孕前维生素D水平与流产风险之间的关联。研究分析了2008年至2015年在北卡罗来纳州进行的一项名为Time to Conceive的前瞻性怀孕时间研究数据，涵盖362名在此期间尝试自然受孕的女性。
研究发现：
■ 整活产和流产妇女的维生素D水平低于30 ng/ml的比例分别为28%和31%，25(OH)D水平与流产风险呈弱相关；
■ 在种族为非裔美国人和体重指数（Body Mass Index，BMI）较高的人中，平均25(OH)D水平较低；
■ 在对年龄、种族、BMI、教育、运动、酒精和咖啡因摄入量进行调整后，25(OH)D水平与流产风险仍呈弱相关。
研究表明在北卡罗来纳州的这组女性中，孕前维生素D与流产风险无关。此项研究的优势在于能够检查<8周妊娠的25(OH)D水平；该研究的前瞻性设计能够捕捉到流产的时间；因维生素D低与排卵延迟有关，使用排卵来定义对胎龄的初步估计，避免了胎龄估计的偏差；使用多重插补来估计缺失的排卵日，能够在分析中包含更大的样本量。
这项研究的不足是仅在单个时间点测量25(OH)D；维生素D不足的参与者人数很少，限制了在该组中检测关联的能力；很大一部分女性的维生素D水平足够，这可能限制了检测缺乏症影响的能力；样本中的大多数女性受过良好教育，年龄较大（30-44岁），并且种族为白人，会限制研究的普遍性。
参考资料：
[1]Tamblyn JA, Pilarski NSP, Markland AD, et al. Vitamin D and miscarriage: a systematic review and meta-analysis. Fertil Steril. 2022 Jul;118(1):111-122. doi: 10.1016/j.fertnstert.2022.04.017. Epub 2022 May 28. PMID: 35637024.
[2]Subramanian A, Steiner AZ, Weinberg CR, et al. Preconception vitamin D and miscarriage in a prospective cohort study. Hum Reprod. 2022 Sep 30;37(10):2465-2473. doi: 10.1093/humrep/deac155. PMID: 35834313; PMCID: PMC9527460.
