导语：近日，我国科学家发现了一种小分子化合物ZZL-7，2小时快速起效产生抗抑郁作用，且无不良副作用。这种化合物或类似的试剂可以作为一种新的、快速作用的抑郁症（Major Depressive Disorder，MDD）疗法。
抑郁症是一种常见的精神疾病，其发病率逐年增高，易出现自杀等严重后果。“单胺假说”是现今主流抗抑郁药物的理论基础，而此类药物的共同缺点是延迟起效，经典抗抑郁药物氟西汀需要2-4周才开始显现疗效，严重阻碍了重症抑郁患者急性期的治疗，且此类药物还存在效率低、疗效不稳定，部分患者甚至会出现加重症状等问题。
早期的抗抑郁药物单胺氧化酶抑制剂（monoamine oxidase, MAO）通过抑制突触间隙中单胺类神经递质的降解，三环类抗抑郁药（Tricyclic Antidepressant，TCA）抑制单胺类神经递质自突触间隙的再摄取，从而提高突触间隙中单胺类神经递质的浓度产生抗抑郁作用。据此Sehildkraut JJ首先提出情感障碍的儿茶酚胺假说，认为抑郁症的发生与脑内儿茶酚胺尤其是NE（Norepinephrine，NE）的缺乏有关。此后Coppen A发现5一HT功能异常与情绪低落和自杀行为有关，加上其后有关抑郁症患者的5一HT功能研究方面的发现，提出了抑郁症的5一HT假说。近年来对抑郁症单胺类递质和相应受体研究的进展，对抑郁症的发病机制尤其是药物的开发有重要意义。
近日，南京医科大学周其冈等研究人员合作通过解除DRN中SERT与nNOS的关联来设计快速起效的抗抑郁药。10月28日在Science上发表了题为“基于大脑中缝背核SERT-nNOS蛋白偶联靶点设计快速抗抑郁药”（Design of fast-onset antidepressant by dissociating SERT from nNOS in the DRN）的这项论文成果（图1）。
图1 研究成果（图源：Science）
研究人员设计的这种快速起效的抗抑郁药，通过破坏中缝背核（dorsal raphe nucleus，DRN）中5-羟色胺转运体（serotonin transporter ，SERT）和神经元一氧化氮合成酶（ neuronal nitric oxide synthase，nNOS）之间的相互作用而发挥作用。在DRN中SERT-nNOS相互作用的增强引起了类似抑郁症的表型，并解释了CMS（Chronic unpredictable mild stress）引起的抑郁行为，SERT会延迟起效甚至加重抑郁。破坏酶耦联靶点（SERT-nNOS）的相互作用，能不依赖于5-羟色胺自身受体脱敏，通过增强前脑回路中的5-羟色胺信号产生快速的抗抑郁效果（图2）。
图2 将SERT与nNOS 解离来设计速效抗抑郁药（图源：Science）
中缝背核（dorsal raphe nucleus，DRN）是大脑中5-羟色胺的主要来源。它投射到大脑皮层和边缘系统，在调节抑郁情绪中起着重要作用。在生理条件下，DRN中躯体树突细胞5-HT1ARautos的激活会抑制血清素能神经元的神经放电，导致皮层、HPC和大脑其他部位5- HT释放减少。在抑郁状态下，DRN 5-HT1ARautos高度活跃，导致5-HT神经元放电频率降低，突触间隙内5-HT水平降低，突触后5-HT1ARheters失活。SERT抑制剂同时激活生长树突5-HT1ARauto和突触后5-HT1ARheters。5-HT1ARautos的脱敏在治疗后数周内打破了5-HT1ARautos和5-HT1ARheters之间的平衡，并通过突触后5-HT1ARheters诱导抗抑郁作用，这表明DRN5-HT/5-HT1ARauto信号通路增强是SERT抑制剂延迟起效的主要原因。
这一全新快速抗抑郁靶点的发现，对抑郁症经典假说“单胺假说”具有革新意义。研究不仅为抑郁症经典理论“单胺假说”带来了新见解，还开发了一种可快速起效的抑郁症候选药物。研究团队合成了一种快速起效抗抑郁先导化合物“ZZL-7”，研究表明ZZL-7在注射2小时后即可发挥抗抑郁作用，且无氯胺酮等其他快速抗抑郁药品的毒副作用，适合广泛应用。并且有可能克服第三代抗抑郁药物依赖于5-羟色胺自身受体脱敏的缺陷，有望成为全新一代抗抑郁药物的候选药物。
这项研究克服了第三代抗抑郁药物依赖于5-HT自身受体脱敏的缺陷，发现了快速起效抗抑郁药物靶点，并更新了单胺假说中。周其冈教授表示：“未来我们将以ZZL-7为母核结构，合成大量化合物，进行构效关系分析，从而筛选出活性更高、成药性好的化合物，开展临床前药学研究。”
Science对该成果给予高度评价，列为“亮点工作（Highlight）”；国际同行和媒体也对该研究高度评价，认为这是继“单胺假说”提出近60年来，经典抗抑郁药氟西汀被发现50年来，抗抑郁药物研究取得的重大理论突破。
参考资料：
[1]Sun N, Qin YJ, Xu C, et al. Design of fast-onset antidepressant by dissociating SERT from nNOS in the DRN. Science. 2022 Oct 28;378(6618):390-398. doi: 10.1126/science.abo3566. Epub 2022 Oct 27. PMID: 36302033.
[2]https://xiaoban.njmu.edu.cn/2022/1028/c5264a227609/page.htm
[3]https://www.science.org/doi/10.1126/science.abo3566
[4]https://mp.weixin.qq.com/s/1Pzoo4Rpi5e6tpPT_66LNA
