前言：滤泡辅助T细胞（Tfh）是CD4+ T细胞的一个特殊亚群，在调节B细胞的生存、亲和力成熟等方面具有重要的作用。同时，Tfh细胞还能够高效的促进B细胞抗体介导的免疫反应。研究发现，Tfh细胞的失调与多种疾病的发生有关，例如自身免疫性疾病系统性硬化症、慢性移植物抗宿主病、过敏、哮喘以及癌症等。因此，进一步探究Tfh细胞的功能，并将其研究应用于开发新的疾病治疗或者疫苗开发策略具有十分重要的意义，并且也得到了越来越多科学家的关注。
01 T滤泡辅助细胞（Tfh）
Tfh细胞（Follicular helper T cell）是参与体液免疫的辅助性T细胞亚群，直接来源于初始T细胞，存在于扁桃体、淋巴结等淋巴组织中。Tfh细胞分泌细胞因子刺激B细胞增殖以及免疫球蛋白的转换，通过刺激生发中心（GC），B细胞分化成为浆细胞和记忆B细胞，参与体液免疫。并且Tfh细胞通过分泌IL-21增强CD8+T细胞功能，参与细胞免疫。
研究发现，一些细胞因子在调节Tfh细胞的分化和发育过程中分别起到正向促进和反向抑制的作用。例如，IL-6、IL-21、IL-27、TGF-β1与IL-12、IL-23协同促进T细胞分化，进而提升Bcl-6的水平以及Tfh细胞中的CXCR5、ICOS和PD-1蛋白上调表达，同时可以激活STAT3/STAT4通路。相反，IL-2、IL-7和IL-10则抑制Tfh细胞的生成。
图1 Tfh细胞分化调控因子（图源：参考文献）
02 正向调控的细胞因子
Tfh细胞的产生需要Bcl-6。IL-6、IL-12和IL-27激活转录因子STAT3或STAT4来诱导Bcl-6的表达并促进Tfh谱系分化。此外，转录因子STAT1可以增强或抑制Bcl-6表达和Tfh细胞分化。
IL-6通过IL-6受体瞬时诱导新激活的CD4+ T细胞表达Bcl-6，促进Tfh细胞的发育，在IL-6缺失的情况下，可以观察到Tfh细胞分化的早期缺陷。
IL-21促进IL-6介导的Bcl-6表达，在Tfh细胞发育过程中诱导CXCR5、ICOS和PD-1的上调，促进Tfh细胞的发育，促进浆细胞分化和抗体产生。此外IL-21诱导B细胞分化为记忆B细胞或浆细胞或调节B细胞的凋亡，调节免疫球蛋白类别转换和维持生发中心（GC）反应，是连接GC与Tfh细胞的重要因素。
共刺激因子ICOS和IL-6具有协同作用，在Tfh细胞分化和迁移中具有重要作用，ICOS还通过c-Maf调节IL-21的产生，而IL-21和c-Maf反过来调节Tfh的分化。PD-1抑制ICOS信号表达，从而抑制Tfh细胞功能。
IFN-α 间接参与Tfh细胞分化，通过STAT1信号通路诱导Bcl-6、CXCR5进行调控。IFN-γ在Tfh细胞分化中发挥积极作用，促进Tfh细胞的发育和增殖。
图2 Tfh细胞分化的正向调控因子（图源：参考文献）
03 负向调控的细胞因子
IL-2通过STAT5促进Blimp-1的表达，下调Bcl-6和PD-1的表达，负向调控Tfh细胞发育和分化。IL-7通过激活STAT5抑制Tfh相关基因Bcl-6和CXCR5的表达，对Tfh分化具有负调控作用。
IL-10对Tfh细胞的作用具有双重性。一方面，树突状细胞不能对IL-10产生反应，促使IL-6、IL-23和IL–12表达上升，促进Tfh细胞分化，IL-10R缺乏增强Tfh细胞的功能。另一方面，在正常和自体免疫环境下，IL-10抑制Tfh细胞的生成。
图3 Tfh细胞分化的负向调控因子（图源：参考文献）
随着对Tfh细胞研究的深入，不断开发利用Tfh细胞和相关的受体、细胞因子、趋化因子等来开发治疗疾病的新疗法。然而仍有大量的问题有待解决，因此，研究Tfh细胞中细胞因子的表达及作用机制不仅能理解其发育分化过程，而且对认识机体的免疫机制也有重要影响。
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参考资料：
[1]T Follicular Helper Cell Subsets and the Associated Cytokine IL-21 in
[2]T Follicular Helper Cell Differentiation,Function, and Roles in Disease
[3]Regulators of Tfh Cell Differentiation
[4]The good, the bad and the ugly — TFH cells in human health and disease
