摘要：近日，由基因编辑技术CRISPR先驱、诺贝尔奖得主Jennifer Doudna创建的Scribe Therapeutics宣布与赛诺菲达成合作协议。赛诺菲将使用Scribe开发的CRISPR基因组编辑技术改造创新NK细胞疗法以对抗肿瘤。根据协议内容，赛诺菲将向Scribe支付2500万美元预付款，以及根据开发与商业化进展高达10亿美元的里程碑款项。
自然杀伤细胞（Natural Killer Cell，NK细胞）在人体的先天免疫系统中起着重要作用，不需要特异性的抗原刺激就可以杀伤靶细胞，如病毒感染细胞、肿瘤细胞。更值得一提的是，NK细胞不仅可以在抗肿瘤免疫应答中发挥溶解细胞、分泌趋化因子和细胞因子等重要作用，而且也能阻止肿瘤转移，在抗击肿瘤方面显示出了巨大的治疗潜力。
此次，赛诺菲与Scribe合作也是想要借助于其CRISPR基因组编辑技术，改良创新NK细胞疗法，以更有效地对抗肿瘤。
赛诺菲与Scribe合作开发基于CRISPR的NK细胞疗法
Scribe Therapeutics是一家分子工程公司，致力于开发和设计基于CRISPR的新疗法。Scribe由加州大学伯克利分校CRISPR先驱Jennifer Doudna创立，在CRISPR和蛋白质工程方面具有无与伦比的专业知识，其独特的生物工程能力将从根本上改变目前大规模诊断、治疗和管理疾病的方式。2020年，Scribe完成2000万美元A轮融资；2021年，Scribe完成1亿美元B轮融资。今年以来，Scribe已经先后与Biogen、赛诺菲达成战略合作。
图1 新闻稿（图源：Scribe官网）
9月27日，Scribe宣布与赛诺菲达成战略合作。根据两家公司签订的合作协议，赛诺菲将借助于Scribe的CRISPR基因组编辑技术，对新型NK细胞疗法进行基因改造，其已经被授予Scribe专有的CRISPR平台的非独家权利。Scribe的这套自制工程酶和递送工具可以克服现有基因编辑的限制，支持赛诺菲扩大其NK细胞肿瘤治疗管线[1]。
Scribe的Design平台内的CasX Editors（XE）是一项以创新CasX酶为基础的系统。2019年，Jennifer Doudna团队在Nature上发表了一项遗传学研究，该项研究报告了一种能调控人类基因组的新型酶CasX，这一新型编辑酶为人类的“CRISPR工具箱”又添加一枚利器。CasX最重要的应用特点在于其比Cas9、Cas12a都要小得多，只有不到1000个氨基酸。分析显示，CsaX能同时修饰人类和大肠杆菌的基因组。CasX不仅小巧，还具有独特的可编程编辑方式，具备先前CRISPR-Cas基因组编辑技术缺乏的优势。
对于赛诺菲来说，此次与Scribe的合作是其在CAR-NK细胞疗法的持续深耕。此前，赛诺菲已于2020年11月以3.6亿美元的价格，收购了NK细胞疗法生物技术公司Kiadis，并于2021年1月引进了Innate Pharma的NK细胞募集双抗/多抗。
对于此次合作，Scribe的联合创始人兼首席执行官Benjamin Oakes博士表示：“我们很高兴为赛诺菲提供Scribe专有的增强型基因编辑技术，用于不同于现有的体外肿瘤应用程序。Scribe很荣幸能够与赛诺菲团队一起扩大我们的CRISPR技术的应用，赛诺菲致力于深入的科学严谨性和临床开发经验，这将使新型体外细胞疗法能够快速发展，为有需要的患者提供治疗。”
赛诺菲全球研究主管兼首席科学官Frank Nestle表示：“我们正通过开发基于NK细胞的多种下一代治疗方法来推动科学的发展，这些方法可能在实体瘤和血癌中有广泛的应用。与Scribe的合作补充了我们在NK细胞治疗领域的强大研究努力，并为我们的科学家提供了独特的途径，使他们能够利用基于CRISPR的工程技术，努力提供现成的NK细胞疗法和改进第一代细胞疗法的新型组合方法。”
人体第一道防线，基于NK细胞的免疫疗法
或将改变肿瘤治疗现状
NK细胞是机体免疫系统的重要组成部分，其作为抗肿瘤免疫的第一道防线，在控制肿瘤的起始和转移中发挥关键作用。随着研究人员对NK细胞作用机制了解的不断深入，基于NK细胞的免疫疗法已经应用于临床治疗肿瘤，并在肿瘤治疗领域中显示出强大的治疗潜力。
嵌合抗原受体技术是基因工程与免疫疗法的完美融合，是当前肿瘤治疗领域最具前景的研究方向之一。在过去十年中，嵌合抗原受体T细胞疗法（CAR-T）彻底改变了血液瘤的治疗，鉴于CAR-T细胞疗法取得的成功，将CAR工程技术用于其他类型免疫细胞的工程化改造同样引起了研究者的兴趣，或将开启万物皆可CAR的时代。2020年，新型CAR细胞更是被权威医学期刊《自然-医学》 纳入生物医学领域十大令人瞩目的进步，意味着“癌症治疗迎来了各种CAR细胞的新时代”。在这其中，由于独特的生物学特性和多种作用机制，CAR-NK细胞成为强有力的候选者。
2005年，Imai等人利用基因修饰技术，使CAR-NK细胞表面克服了自身的抑制受体，开启了NK细胞基因修饰的先河。CAR-NK细胞不仅能通过CAR特异性识别肿瘤表达的抗原，也可以借助于NK细胞自身受体清除肿瘤细胞。除了通过靶向肿瘤抗原指导CAR-NK细胞杀伤肿瘤细胞之外，有研究者提出CAR-NK细胞可清除肿瘤微环境中的免疫抑制细胞，包括骨髓源性抑制细胞和M2型肿瘤相关巨噬细胞。
近年来，经过不断探索研究，CAR-NK细胞疗法在肿瘤治疗领域已初露锋芒。2021年11月，我国国家药品监督管理局药品审评中心审批通过了由国健呈诺生物科技有限公司研发的针对晚期上皮性卵巢癌治疗的“靶向间皮素嵌合抗原受体细胞注射液”（CAR-NK注射液）的临床试验申请。这款产品是国内首例“即用型”异体来源的CAR-NK产品，标志着我国免疫细胞药物治疗实体瘤研究迈入新的里程碑！
图2 结果公示（图源：药监局药品审评中心官网）
与CAR-T细胞疗法相比，CAR-NK细胞疗法在安全性、肿瘤杀伤机制等方面都具有显著优势，更重要的是，CAR-NK细胞的产生来源多样，有望解决CAR-T细胞的诸多难题。
此次，赛诺菲与Scribe达成战略合作，就是想要借助Scribe特有的基因编辑技术扩展其NK细胞疗法在肿瘤治疗方面的运用。有理由相信随着技术的不断精进，以及研发人员对NK细胞研发程度的深入，未来基于NK细胞的免疫疗法将发挥更大的治疗潜力。
参考资料：
[1]https://www.genengnews.com/topics/genome-editing/sanofi-scribe-launch-up-to-1b-crispr-based-cancer-nk-cell-therapy-collaboration/
[2]Valeri A, García-Ortiz A, Castellano E, et al. Overcoming tumor resistance mechanisms in CAR-NK cell therapy. Front Immunol. 2022 Aug 3;13:953849. doi: 10.3389/fimmu.2022.953849. PMID: 35990652; PMCID: PMC9381932.
[3]李翠翠,陈梦梦,邹伟,张炳强.基于NK细胞的免疫疗法在癌症治疗中的应用及其研究进展[J].生物学通报,2021,56(12):1-4.
