引言：2011年4月13日，世界卫生组织将所有类别的紫外线(ultraviolet, UV)辐射归类为1级致癌物质。然而，全球调查显示，仍有80%的欧洲人相信拥有古铜色的肌肤象征着健康和美丽。但本质上，晒黑就是紫外线对皮肤造成伤害的表现。同时，有证据表明紫外线可以预防心血管疾病和增强肝脏代谢。不论是利是害，阳光通过皮肤对大脑和内分泌系统造成影响已是不争的事实。现在，又有研究发现，日光暴露会导致男性的觅食行为和食物摄入的增加，而雌激素的干扰则使得女性不受其影响。
2022年7月11日，发表于nature metabolism的一项题为“Food-seeking behavior is triggered by skin ultraviolet exposure in males”的研究指出：UVB的照射将导致皮肤脂肪细胞中的p53转录激活，饥饿素（ghrelin）的mRNA水平升高，血浆中饥饿素浓度增加，从而增进进食欲望；在敲除了p53的小鼠中，UVB诱导下的饥饿素表达和觅食行为被消除；而在雌性中，雌激素则通过干扰饥饿素启动子上的p53-染色质相互作用，阻止了饥饿素对UVB的响应（图1）。
图1 研究结果（图源：[1]）
参与食欲调节的激素有很多，如胰岛素、瘦素等外周激素都可抑制食欲，但饥饿素是目前唯一已知能够刺激食欲的外周肽。饥饿素的分泌受血液中营养物质和代谢物的抑制，而谷氨酸钠、多巴胺、催产素和肾上腺素则会增加饥饿素分泌。多种环境因素，如音乐、光照、气味，都能影响饥饿素分泌，但潜在机制未明。胃是饥饿素的主要来源，然而切除胃只能减少65%的饥饿素，说明还存在着其他生产饥饿素的组织。本项研究揭示了UVB暴露-皮肤-p53基因-饥饿素这条通路是如何影响人类男性/雄性小鼠增加觅食行为，而人类女性/雌性小鼠则不受影响的。
日光照射可增强男性能量摄入和代谢情况
研究人员通过分析一项约3000人为期3年的全国营养调查数据发现，男性的能量摄入和代谢情况与太阳辐射及其季节性波动显著相关。研究对志愿者UVB暴露前后血浆进行质谱分析，并通过蛋白质图谱和基因本体论分析进行功能相关性分析，对小鼠UVB暴露后总血浆蛋白进行蛋白质组学分析。数据表明，和人类男性一样，雄性小鼠对紫外线和季节变化更为敏感，新陈代谢受到显著影响（图2）。
图2 日光增强男性能量摄入和代谢情况（图源：[1]）
UVB暴露增强雄性的觅食行为
研究人员对小鼠进行为期10周的UVB暴露处理，并观测期间的食物摄入量和行为活动，发现雄性小鼠在暴露于UVB时，食物摄入量和进食行为显著增加，但最大摄氧量和粪便中的脂肪含量则表明，基础代谢率不会受到调节。通过经典的衡量动物可以为获得食物付出多少努力的楼梯测试，研究人员发现，经UVB暴露的雄性小鼠比未经UVB暴露的雄性小鼠吃得多得多。旷场测试的结果则显示，经UVB暴露的雄性小鼠吃下的食物数量和在中央食物区域停留的时间都显著增加。常用来测试动物焦虑行为的高架十字迷宫实验及对小鼠注射β-内啡肽拮抗剂纳曲酮的旷场测试则表明，β-内啡肽不是UVB暴露导致增强觅食行为的原因。
UVB暴露诱导皮肤脂肪细胞中饥饿素的生产和分泌
皮肤经UVB暴露会激活p53及其下游，产生促肾上腺皮质激素（adrenocorticotropic hormone，ACTH）、促黑激素（α-melanocyte-stimulating hormone，α-MSH）和β-内啡肽。通过对UVB暴露后小鼠血浆的进一步分析显示，ACTH、α-MSH、β-内啡肽以及胰岛素均不能解释只有雄性暴露于UVB后产生的食物摄入量和觅食行为增加。但不同于雌性小鼠的是，雄性小鼠血浆中的饥饿素水平显著增加，瘦素水平显著降低。研究人员进一步将离体人类皮肤暴露于UVB辐射下，发现男性皮下脂肪组织中的饥饿素mRNA水平在每日暴露于UVB后显著升高，女性则没有改变。使用饥饿素O-酰基转移酶（ghrelin-O-acyltransferase，GOAT）抑制剂GO-CoA-Tat或受体拮抗剂能消除UVB带来的效应，证明UVB暴露是通过饥饿素来增加雄性对食物的欲望（图3）。
图3 UVB暴露诱导皮肤脂肪细胞中饥饿素的生产和分泌（图源：[1]）
p53介导了UVB诱导的脂肪细胞中饥饿素的表达
研究人员发现饥饿素诱导在UVB暴露后8小时达到峰值，暗示转录调控的存在。因此对血浆蛋白进行通路分析，结合PROMO分析确定了六个候选转录因子结合位点：p53、HOXD10、VDR、USF2、FOXP3和TBP。对比p53条件敲除（p53-cKO）小鼠和对照组小鼠发现，UVB暴露实验中：对照组雄性小鼠皮下组织饥饿素水平升高，p53-cKO雄性显著降低；对照组雌性小鼠皮下组织饥饿素水平不变，p53-cKO雌性显著降低。该结果证实p53直接上调雄性皮肤脂肪组织中的饥饿素表达（图4）。动物行为测试的结果也证实，雄性小鼠暴露于UVB后的觅食行为增强有赖于p53的存在。
图4 皮肤脂肪细胞中p53的缺失消除了UVB诱导的食欲增强（图源：[1]）
雌激素阻断了饥饿素在UVB暴露下的p53转录激活
研究人员发现睾酮和雌激素是UVB效应的潜在调节剂，并用二氢睾酮（dihydro-testosterone，DHT）或17β-雌二醇（17β-estradiol，β-E2）刺激细胞。结果显示，DHT在蛋白质水平上诱导饥饿素表达，而β-E2则抑制了UVB诱导的饥饿素表达。此外，在雌激素存在的情况下，p53激活饥饿素启动子表达的能力显著降低。研究人员进一步通过卵巢切除的雌性小鼠模型来阻断小鼠体内雌激素的活性。结果表明雌激素的缺失是p53介导的UVB暴露后皮肤饥饿素水平升高的必要条件。
p53是著名的抑癌基因，在在DNA损伤反应中发挥重要作用，也被称作基因组的守护者，本项研究发现p53还是食物摄入的关键介质，凡能影响p53活性的外部因素，均有可能通过p53来调节食欲，而UVB暴露所以引起的p53介导效应还取决于暴露的皮肤量。不过，DNA损伤或别的皮肤触发因素诱发的其他内分泌系统相关分子是否也能影响食欲仍有待研究。饥饿素则具有增强学习、抗焦虑和神经保护等功能，若能进一步研究通过UVB暴露-皮肤-p53来释放更多的饥饿素进而改善大脑功能、改变人类行为，或能使“光疗”扩大应用范围，帮助更多的患者从中受益。
撰文|风立宵
排版|乔维钧
参考资料：
[1]Parikh, S., Parikh, R., Michael, K. et al. Food-seeking behavior is triggered by skin ultraviolet exposure in males. Nat Metab 4, 883–900 (2022). https://doi.org/10.1038/s42255-022-00587-9
