导语：关于喝药，有的人面不改色，一饮而尽；有的人龇牙咧嘴，回味无穷；有的人千方百计，逃之夭夭。你知道吗？你做的诸般努力可能在无效喝药，喝药姿势不对会影响药的吸收，进而影响药效！
2022年8月9日，约翰霍普金斯大学研究团队在Front Physiol发表题为“Computational modeling of drug dissolution in the human stomach: Effects of posture and gastroparesis on drug bioavailability”的研究结果（图1）[1]。研究发现右侧卧服药效果最好，可将药丸送入胃部最深处，溶解速度比直立姿势快2.3倍，而左侧卧效果最差。如果一颗药丸在右侧卧下溶解需要10分钟，而直立姿势可能需要23分钟溶解，而左侧卧则需要100多分钟。
图1 研究成果（图源：[1]）
大多数药丸在胃将其内容物喷入肠道之前不会发挥药效。因此，药丸越靠近胃的最后部分，（胃窦），开始溶解并通过幽门将其内容物排空到十二指肠（小肠的第一部分）的速度就越快（图2）。口服给药受重力和胃的自然不对称性影响较大。
图2 服药姿势是如何影响药效的（图源：[1]）
由于进食状态胃的动态生理环境，特别是与食物一起服用口服剂型有可能影响药物的生物利用度。由胃收缩和浮力效应引起的压力和剪切力可以产生复杂的药丸轨迹和不同的溶解速率以及药物进入十二指肠的不均匀排空。对于缓释剂型药物，甚至会导致药物过早释放或“胃倾倒”。从研发以及临床和监管方面的角度来看，这些问题对药物输送系统的设计提出了若干挑战。
人胃仿生模型中药物溶解的计算机模型有可能克服上述体外模型的许多限制。本研究开发了药物在生理人胃中溶解的计算模型（图3）。人体胃模型源自解剖成像数据，药丸运动及其在胃中的溶解通过完全耦合的流固耦合和质量传递模拟来建模。本研究侧重于非崩解药丸的初始溶解，以研究胃动力和相关流体动力学对溶解特性的影响。为了研究药丸和胃液运动以及重力之间的相互作用，考虑了两种不同的药丸密度（比重1.0和1.2）。详细分析了整体溶出率和局部药物活性成分（API）浓度分布。还检查了药丸上的流体剪切力与表面扩散速率之间的相关性，以进一步研究胃液流动对药丸表面侵蚀的影响。
图3 人体胃模型
注：（A）从虚拟人口成像数据分割的胃肠道模型。（B）用于模拟的胃腔模型和壁运动处方的参数
研究发现：
1 重量不同的药丸在胃中的溶解位置不同，但药物活性成分分布相似
重力是影响药丸运动的另一个重要因素，因此研究探究了中性浮力药丸（SG=1.0）和比介质稍重的药丸（SG=1.2）在胃中的溶解和API分布。研究观察到中性浮力丸受到胃流的冲击：如果药丸最初放置在胃窦收缩波（Antral contraction wave，ACW）上方，那么它就会被强大的反冲射流不断推回，不能进入胃窦，其溶解的API可以通过射流周围的再循环流输送到胃窦和幽门区域；较重的药丸由于重力而迅速沉降，胃流在药丸运动中的作用很小：药丸停留在下游胃窦区，主要通过与胃窦壁和ACW的相互作用被推向幽门，其溶解的API通过反冲射流被输送到胃体。尽管SG=1.0和1.2的药丸运动和溶解位置不同，但ACW产生的胃流有效地混合了胃窦中溶解的API。
2 胃中药丸溶解速率：较重的药丸溶解稍快
两种药丸的溶解速率差别不大，但稍重药丸的速率稍高。药丸流动强度和溶解质量通量有关，如果药丸和流动之间的相对运动很小，如中性浮力药丸，质量通量（浓度梯度）几乎与壁剪切速率无关。这表明壁剪切速率和质量通量之间的正相关可能仅对比介质重的药丸有效。
3 药丸密度对药物活性成分预期排空率的影响：较重的药丸比较轻药丸高三倍
如果药物被设计成在肠道中吸收，API通过幽门进入十二指肠的更快排空率可以提高API的生物利用度。在本研究中，没有直接模拟通过幽门的排空，因此使用幽门区域的溶解质量作为API排空率的替代指标，因为排空率与幽门处的浓度成正比。据观察，较重的药丸在幽门区域的溶解质量比中性漂浮药丸高约3倍。这是因为较重的药丸停留在幽门附近，而中性漂浮的药丸从不进入胃窦，溶解的API仅通过再循环流运输。结果表明，较重的药丸可以更有效地更快地将API排空到十二指肠。
4 四种服药姿势：右侧卧服药效果最好，左侧卧最糟糕
较重药丸的位置很大程度上取决于受力方向，因此也取决于身体姿势。如果一个人躺下，较重的药丸可能会沉淀在胃中部而不是幽门附近，这将导致API的排空速度慢得多。右侧卧服药效果最好，可将药丸送入胃部最深处，溶解速度比直立姿势快2.3倍；左侧卧是最糟糕的，如果一颗药丸在右侧溶解需要10分钟，直立姿势可能需要23分钟，而左侧放置则需要100多分钟。
目前的药物溶出模拟是在有限的时间内进行的。虽然早期模拟结果表明胃流和药丸运动之间的相互作用对生理药物溶出过程的重要性，但可能需要更长持续时间的模拟来研究整个溶出过程过程。这需要计算技术来加速模拟，但完整的流体-结构-质量传输相互作用模拟在计算上非常昂贵。一种可能的解决方案是将流体-结构相互作用和质量传输模拟分开，因为它们确实具有非常不同的时间尺度。对于较长时间的生理药物溶解模拟，另一个需要考虑的重要事项是胃通过幽门排空。胃中的API最终会排空到十二指肠，因此，通过幽门排空的API需要包含在模型中。在未来的研究中，将通过采用胃排空模型和加速模拟的方法，在更长的时间内进行药物溶出建模。
研究作者Mittal表示：“我们非常惊讶身体姿势对药丸的溶解率有如此巨大的影响。从前我从没想过自己做对了还是错了，但现在我每次吃药都会想一想。即使是胃部状况的微小变化也会导致口服药物的结果出现显著差异。对于老年人、久坐或卧床不起的人来说，服药后无论他们向左还是向右转都会对药物结果产生巨大影响。未来，我们将探索胃的生物力学变化如何影响身体吸收药物的方式、食物在胃中的加工方式以及姿势和胃轻瘫对食物消化的影响。”
撰文|文竞择
排版|文竞择
参考资料：
[1]Seo JH, Mittal R. Computational Modeling of Drug Dissolution in the Human Stomach. Front Physiol. 2022 Jan 10;12:755997. doi: 10.3389/fphys.2021.755997. PMID: 35082685; PMCID: PMC8785969.
