摘要：美国国立卫生研究院推荐口服蛋白酶抑制剂nirmatrelvir（Paxlovid）是新冠大流行期间高风险的非住院成人的一线治疗药物。事实上，一些体外研究也证明了nirmatrelvir对Omicron的有效抑制作用。然而，最近有研究证实Paxlovid对年轻人“几乎无效”！
Paxlovid对年轻人“几乎无效”！
8月24日，顶级期刊《新英格兰医学杂志》发表了一篇关于新冠治疗药物Paxlovid的大型真实世界疗效研究，题目为“Nirmatrelvir Use and Severe Covid-19 Outcomes during the Omicron Surge”（图1）。研究发现：接受Paxlovid治疗能明显降低年长感染者的住院率和死亡率，但在40-64岁的相对年轻参与者中，却未表现出明显得益。
图1 研究成果（图源：[1]）
这项观察性、回顾性队列研究基于从Clalit Health Services（GHS）成员的电子病历中获得的数据，研究期从2022年1月9日开始，这是尼马瑞韦被用于CHS成员的第一天，并于2022年3月31日结束。研究期间，Omicron变体是以色列的主要菌株。
研究人群包括年龄在40岁或以上、已确诊SARS-CoV-2感染、在门诊被诊断为Covid-19、被评估为进展为重症的CHS成员。研究期间，共有1164902名CHS成员感染了SARS-CoV-2，其中109254人符合研究资格标准。研究患者的平均年龄为60岁；39%的患者年龄在65岁或以上，60%为女性。最常见的合并症是肥胖、高血压和糖尿病。总体而言，78%的患者曾因疫苗接种、既往SARS-CoV-2感染或两者的混合而产生过SARS-CoV-2免疫。
在研究队列的109254名患者中，3902名受试者在研究期间接受了至少一剂尼马曲韦；在65岁或以上的患者以及当前患有癌症或免疫抑制的患者中，nirmatrelvir的摄取量明显较高。在以前没有SARS-CoV-2免疫力的患者和阿拉伯少数民族中，摄取量显著降低。从检测呈阳性到开始治疗的中位时间为2天（范围为1至5）。根据CHS地区报告，3774名患者(97%)完成了为期5天的疗程。
研究结果：
■ 在符合研究资格标准的109,254名患者中，只有3902名（4%）在研究期间接受了nirmatrelvir治疗。
研究发现的关键是，无论疫苗接种状态如何，65岁或以上的成年人因COVID-19住院和死亡率均显著低于接受nirmatrelvir治疗的年轻人。因此，前者每10万人日14.7例，后者每10万人日15.2例，调整后的风险比（aHR）分别为0.27和0.74。在当前的研究中，观察到的Omicron导致的住院风险明显较低，而在Delta变异波期间进行的EPIC-HR试验中则更高。
研究结论：
■ 在65岁或以上的患者中，接受nirmatrelvir治疗的患者因Covid-19住院和死亡率显著低于未接受治疗的患者。但nirmatrelvir在年轻人中没有发现治疗有效果的证据。
目前，辉瑞的Paxlovid已经成为美国治疗新冠的首选方法。拜登政府已经花费了100多亿美元购买这种药物，并在数千家药店出售。
使用Paxlovid20天，重症患者快速复阳
不少患者在停用这款由辉瑞公司生产的抗新冠“神药”Paxlovid后，都出现了“复阳”，其中包括拜登，还有美国传染病学专家福奇。近期也有研究证实，有重症患者在接受Paxlovid20天疗程后出现快速反弹的症状（图2）。
图2 研究成果（图源：[2]）
研究发现：
■ 即使Paxlovid的疗程延长，接受Paxlovid治疗的COVID-9患者也可能出现COVID-19反弹；
■ 医生应密切监测接受Paxlovid治疗的重症COVID-9患者的反弹情况；
■ 对于重症COVID-9患者，延长Paxlovid的治疗过程可能是一种可行且安全的策略。
尽管据报道Paxlovid可降低轻中度患者的病毒载量并防止COVID-19相关住院，但尚未对重症COVID-19患者的Paxlovid治疗或COVID-9患者的长期Paxlovid治疗进行研究。研究观察了一名重症COVID-9患者在长期（20天）治疗Paxlovid期间出现COVID-19反弹的病例。
2022年5月20日，一名83岁男性COVID-19患者到医院就诊，无任何呼吸道症状（入院第1天），其合并症包括2型糖尿病、高血压和脑出血后遗症。室内空气氧饱和度为99%，体检无异常。胸部计算机断层扫描显示双侧间质浸润。第1天开始低容量吸氧（图3）。
图3 SARS-CoV-2病毒载量的演变和接受的不同治疗（图源：[2]）
令人惊讶的是，在第20天在无COVID-19科室进行了SARS-CoV-2 RT-PCR检测，结果呈强阳性，临床症状除中度发热外均有好转，随后再次延长Paxlovid疗程（第20-25天）。SARS-CoV-2 RT-PCR 检测在第21、22、25 和 28天转为阴性。患者病情、实验室结果和放射学结果明显好转，于第28天出院。用Paxlovid治疗20天后，该患者未出现明显的味觉障碍、头痛、恶心、呕吐、丙氨酸氨基转移酶升高和肌酐肾清除率降低。
Paxlovid治疗后COVID-19反弹的原因尚不清楚，Paxlovid治疗可能会暂时抑制病毒复制，患者在Paxlovid治疗期间无法产生有效的免疫反应，这可能会导致SARS-CoV-2病毒出现短暂的间隔反弹。前2个疗程的Paxlovid治疗似乎对病毒脱落没有明显影响，提示Paxlovid治疗无效或该患者可能出现耐药突变。此外，没有进行病毒测序，因此我们无法区分复发和再感染。SARS-CoV-2 RT-PCR检测结果似乎有波动，Ct值在第20天证明为强阳性，然后在第21天突然转为阴性，感染不同菌株或污染可能是另一种解释。这项研究的局限性在于，没有在第20天对该患者重复进行SARS-CoV-2 RT-PCR检测以验证阳性结果。
尚未报道对重症COVID-9患者进行长期Paxlovid治疗，在该患者中，尽管发生COVID-19反弹，但持续使用Paxlovid20天后SARS-CoV-2 RT-PCR检测结果最终变为阴性。味觉障碍、头痛、恶心、呕吐、丙氨酸氨基转移酶升高和肌酐肾清除率降低是服用Paxlovid的患者最常见的不良事件，然而，该患者长期使用Paxlovid治疗COVID-19后未发现明显的不良事件，这表明延长Paxlovid的疗程对于COVID-9重症患者可能是可行和安全的。
综上所述，该病例提示即使Paxlovid疗程延长，接受Paxlovid治疗的COVID-9患者也可能出现COVID-19反弹，医生应密切监测接受Paxlovid治疗的重症COVID-9患者的反弹情况，并延长治疗时间。对于重症COVID-9患者，Paxlovid疗程可能是一种可行且安全的策略。需要进一步的研究来确定COVID-19反弹的病因以及与Paxlovid治疗的关系。
撰文|乔维钧
排版|文竞择
参考资料：
[1]Arbel R, Wolff Sagy Y, Hoshen M. Nirmatrelvir Use and Severe Covid-19 Outcomes during the Omicron Surge. N Engl J Med. 2022 Aug 24. doi: 10.1056/NEJMoa2204919. Epub ahead of print. PMID: 36001529.
[2]Rüfenacht DA, Schirmer CM, Vorwerk D. Multisociety Consensus Quality Improvement Revised Consensus Statement for Endovascular Therapy of Acute Ischemic Stroke. Int J Stroke. 2018 Aug;13(6):612-632. doi: 10.1177/1747493018778713. Epub 2018 May 22. PMID: 29786478.
