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国外曾有过一项火出圈的投票你认为最中国的行为是什么？一条被赞了400多次的高票回答是：喝热水。
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中国人有多爱喝热水呢？正所谓“一天八杯白开水，不喝不是中国人”。不管是感冒发烧、头疼胃痛，还是游山玩水、解渴解乏，身为一名成熟的华夏儿女，每个人的手里都会“不约而同”抱着热气腾腾的保温杯。热水，仿佛是中国人特有的标志，以其“有病治病、无病强身”的特有功效，以不变应万变的姿态，稳居最便宜的保健品之首，比秋裤还要无所不能。
可谁能想到，日新月异的21世纪，深受国人喜爱的热水居然翻车了！国际癌症研究机构曾发表在Lancet Oncology上的一篇报告首次显示：65℃以上的热饮可能会引发食道癌或者喉癌，属于2A类致癌物（意为“很可能对人类致癌”）。
随后，美国癌症学会的研究人员也发现，每天喝超过700毫升（约2大杯）水温超过60℃的热水会使得患食道癌的风险增加90%。巧合的是，同样由国际癌症研究机构牵头开展的一项研究也发现，相比食物温度适中且细嚼慢咽，习惯吃得烫而且又吃得快的人，食管鳞癌风险最高竟增加近4倍！
图2 研究成果（图源：Lancet Oncology）
纳尼？深深刻在中国人骨子里的“热水情节”居然会致癌！14亿中国人表示“我不理解”。虽然喝热水与患食管癌的关联已经在近几年间被陆续实锤，但其诱发食管癌的分子机制仍是一个未解之谜。
近期，中国科学院李志远团队在一项发表于《英国癌症杂志》的研究中，首次揭示了热应激促进食管鳞状细胞癌发生的机制，并提出了热激活温度为54°C。54°C低于普通人群中的膳食温度，也低于国际癌症研究署建议的高温饮食风险温度（65℃）。这一研究为癌症的预防和治疗提供了新方向。
图3 研究成果（图源：BJC）
研究团队基于多年对瞬时受体电位离子通道（TRP）的研究，检测了热敏型瞬时受体电位香草酸受体（TRPV）在人食管鳞状上皮细胞的表达和功能。
出乎意料的是，与正常组织相比，食管鳞状细胞癌（ESCC）细胞和临床ESCC样本中的热敏型瞬时受体电位香草酸受体2（TRPV2）表达均明显上调。这说明TRPV2对于热应激的响应，很可能是诱发食管鳞癌的关键。
研究者们对于这一发现欣喜若狂，为了验证这一猜想，他们设计了一系列实验。 首先，他们分别在体外实验和体内实验中，以能够激活TRPV2通道的温度（54°C）对ESCC细胞进行短暂而频繁的刺激。 令人惊喜的是，体外热刺激下，ESCC细胞的增殖、侵袭和促血管生成等恶性细胞行为明显增强了；而体内热刺激则显著促进了裸鼠皮下成瘤和尾静脉注射的肿瘤转移。
图4 热刺激（54°C）下体外水平肿瘤细胞侵袭示意图（图源：BJC）
图5 热刺激（54°C）下体内水平ESCC细胞侵袭肺部示意图（图源：BJC）
那么，这种高温引发的癌变真的是由TRPV2介导的吗？为了探寻TRPV2在食管鳞癌中扮演的角色，研究人员进一步使用TRPV2拮抗剂或CRISPR-Cas9方法敲除ESCC细胞的TRPV2基因，并对ESCC致瘤作用再次进行检测。 他们惊讶地发现，当抑制TRPV2作用或者使其不表达之后，ESCC细胞的增殖、侵袭和促血管生成等恶性行为竟被显著减弱了！反之，将TRPV2过表达于非瘤细胞后，以热刺激（54°C）或TRPV2激动剂对细胞进行短暂而频繁的作用也会显著促进细胞增殖、使其呈现侵袭性并在裸鼠皮下成瘤，说明TRPV2的激活使得非肿瘤细胞肿瘤化。
由此，TRPV2在热刺激致癌中的“枢纽位置”就此奠定。研究人员进一步揭示了激活TRPV2诱发癌症的信号通路，发现其作用主要受到PI3K/Akt/mTOR通路调控。当热刺激激活TRPV2时，PI3K通路也被激活，并且通过下游信号蛋白PDK1上调靶蛋白Akt1和mTORC1的功能。 讲到这里，“喝热水”引发食管癌的分子机制就此阐述明白了，相信不久后预防和治疗食管癌的药物也终将应运而生。这项研究也再次提醒我们，“喝热水”“吃热饭”虽然有益健康，但温度仍要慎之又慎，食前“吹一吹”，莫要操之过急而伤害自己的食道！
责任编辑|乔维钧
排版|乔维钧
参考资料：
[1]Loomis D, Guyton K Z, Grosse Y, et al. Carcinogenicity of drinking coffee, mate, and very hot beverages[J]. Lancet Oncology, 2016, 17(7): 877.
[2]https://edition.cnn.com/2019/03/20/health/hot-tea-linked-to-higher-cancer-risk-study-intl/index.html
[3]Masukume, G., Mmbaga, B.T., Dzamalala, C.P., et al., (2022). A very-hot food and beverage thermal exposure index and esophageal cancer risk in Malawi and Tanzania: findings from the ESCCAPE case–control studies. Br J Cancer, DOI: https://doi.org/10.1038/s41416-022-01890-8.
[4]Huang, R., Li, S., Tian, C. et al. Thermal stress involved in TRPV2 promotes tumorigenesis through the pathways of HSP70/27 and PI3K/Akt/mTOR in esophageal squamous cell carcinoma. Br J Cancer (2022). /10.1038/s41416-022-01896-2.
