导语：2021年12月，辉瑞推出新冠特效药—Paxlovid，并被迅速推广到全球使用。随着Paxlovid的临床使用，科学家们发现一个奇怪的现象：新冠患者在服用Paxlovid治疗一周后，新冠病毒消失，但是几天后，新冠病毒又卷土重来，且病毒载量比没服用Paxlovid的患者高出很多！这种现象被称为“Paxlovid反弹”，且广泛出现在服药的患者身上，最典型的患者如现任美国总统拜登和美国总统首席医疗顾问福奇博士！
Paxlovid反弹比常规新冠复阳患者的病毒载量更高
2022年8月4日，美国哈佛医学院研究团队在预印本平台发表题为“Viral Kinetics of Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) Omicron Infection in mRNA-Vaccinated Individuals Treated and Not Treated with Nirmatrelvir-Ritonavir”的研究成果（图1）[1]。研究结果表明与未服用Paxlovid治疗的新冠患者相比，Paxlovid治疗与更高的病毒反弹发生率相关。
图1 研究成果（图源：[1]）
Paxlovid是一种蛋白酶抑制剂，由nirmatrelvir和ritonavir两种主要成分组成。其中nirmatrelvir是一种新冠病毒3CL蛋白酶抑制剂，能通过阻断新冠病毒3CL蛋白酶的活性，破坏新冠病毒的后续RNA复制过程。另一种成分ritonavir则让nirmatrelvir能在身体里保持更长时间的活性，更好地抗击病毒。
辉瑞的临床研究表明Paxlovid可降低已接种疫苗和低风险的新冠感染者重症率，有效抑制新冠病毒复制，有助于公共防疫。但是，近期相继报道了mRNA新冠疫苗接种者在感染Omicron后采用Paxlovid治疗后发生Paxlovid反弹，且复阳症状、病毒载量和病毒持续时间等指标均比复阳前急性感染期严重，导致新冠特异性免疫受损！最近的队列研究表明，普通mRNA疫苗接种人群新冠感染后复阳的概率为6%[2]。然而，迄今为止，尚无研究探索mRNA疫苗接种人群接受Paxlovid治疗后的复阳概率及Paxlovid反弹现象的原因。
为了探索这一盲区，此项研究以2022年3月至5月期间在美国马萨诸塞州36名接种mRNA疫苗后感染Omicron的患者为研究对象，其中11人接受了Paxlovid治疗。研究人员连续14天对研究对象进行鼻拭子采样，并分析病毒载量和基因组测序数据。所有参与者均完成了调查问卷、人口统计、过往医疗记录、新冠疫苗接种状态和新冠感染情况的调研。
研究结果表明：
■ 新冠复阳率：未服用Paxlovid组为4%，服用Paxlovid组为27%
未治疗组25人中1人出现病毒学反弹（4%），而Paxlovid组11人中3人出现病毒学反弹（27%）。在没有病毒反弹的个体中，Paxlovid组PCR阳性的持续时间显著低于未治疗组（中位数天数3.5 vs 7，P=0.0006）。
■ 反弹中位时间和病毒峰值：未服用Paxlovid组为5天Ct=30.3，服用Paxlovid组为5天Ct=19
核酸检测Ct值是指为了达到能检测出病毒片段的设定阀值所要经过的循环次数。简单理解，Ct值的大小关系到人体内病毒载量的多少。Ct值越小，代表样本中病毒含量越多，传染性越强。Ct值越大，代表样本中病毒含量越少，传染性越弱。
在感染Omicron的初始阶段，Paxlovid反弹患者和未治疗复阳患者体内新冠病毒载量峰值无显著差异。在Paxlovid反弹的患者中，从初始感染结束（第一次阴性测试）反弹的中位时间为5天，反弹期间病毒水平的中位峰值为Ct=19。未治疗组反弹时间为5天，峰值病毒水平为Ct=30.3。Paxlovid反弹组具有更高的新冠病毒载量和传染性。
■ 与Paxlovid反弹者相比，Paxlovid未反弹患者感染的病毒有C25416T突变
Paxlovid非反弹者感染的病毒中有一个单核苷酸变异（C25416T），而在Paxlovid反弹者中未检测到该变异。C25416T存在于辅助基因ORF3a上。在初始病毒或反弹病毒中未发现与Paxlovid抗性相关的突变。
在这项针对mRNA疫苗接种个体的小型前瞻性观察研究中，发现在Paxlovid治疗后观察到病毒反弹的频率明显高于未接受治疗的患者。在3例Paxlovid反弹中，反弹期间的病毒动力学与急性感染中观察到的相似，突然上升到高峰值水平（中位Ct=19）。在未治疗后的反弹病例中，病毒动力学更类似于“昙花一现”，2天内Ct达30.3。
目前尚不清楚为什么有些人在接受Paxlovid治疗后会出现反弹，而在其他人中却没有。研究的数据表明，感染的早期动态可能存在差异。与非反弹者相比，反弹者的病毒感染用Paxlovid抑制到检测不到的时间要长（中位天数5 vs 3），并且初始感染的病毒更有可能在活体培养中生长。此外，反弹组中的病毒测序在Orf3a中缺乏单核苷酸变异，Orf3a是一个与Paxlovid抗性无关的辅助基因，但当被删除时，会显著减弱病毒在动物模型中的复制能力。然而，鉴于来自Paxlovid反弹中的2个的样本在流行病学上存在关联，因此缺乏这种突变意义的证据。
此项研究具有局限性：研究样本过少，无法从该数据中准确估计mRNA疫苗接种者个体中Paxlovid反弹的真实发生率。需要对更大样本量或密集传播单位（例如家庭）进行进一步研究，以确定Paxlovid治疗低风险/接种疫苗的人群是否可以防止新冠病毒的二次传播。
目前，Paxlovid仍然是治疗门诊新冠感染的关键药物，可有效降低人群的重症风险，例如患有合并症的个体，未接种疫苗或疫苗诱导的免疫力减弱的个体。但是，作为药物的Paxlovid仍需要确定对其他人群的影响，确定接受治疗个体产生反弹风险的宿主和病毒因素，并确定Paxlovid反弹对正向传播的后果。
撰文|文竞择
排版|木子久
参考资料：
[1]Eric Y. Dai, Kannon A. Lee, Audrey B. Nathanson, et al. Viral Kinetics of Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) Omicron Infection in mRNA-Vaccinated Individuals Treated and Not Treated with Nirmatrelvir-Ritonavir
AmedRxiv 2022.08.04.22278378; doi: https://doi.org/10.1101/2022.08.04.22278378
[2]Hay JA, Kissler SM, Fauver JR, et al. The impact of immune history and variant on SARS-CoV-2 viral kinetics and infection rebound. medRxiv [Preprint, posted 22 June 2022]doi.org/10.1101/2022.01.13.22269257
