新冠疫苗的接种极大程度上挽回了新冠疫情带来的损失，但也产生了不可避免的不良事件（Adverse events，AE）。大部分AE事件为自限性可自愈，但也有小概率的严重AE（Serious adverse events，SAE）。公众普遍关注新冠疫苗不良反应的类型有哪些？发生概率如何？发生原因几何？本文针对血液系统的反应进行了阐述。
我国首次公布新冠疫苗不良反应结果
7月23日，国务院联防联控机制新闻发布会上，我国首次报告了新冠疫苗接种后的不良反应，其中一般反应占比81.29%，每一百万人的发生率为57.27；异常反应占比5.47%，每一百万人发生率3.85。数据特别提到偶合症的占比达9.89%，每一百万人的发生率为6.97；心因性反应占2.42%，每100万人发生率为1.7；另有4例怀疑接种差错，包括违反禁忌接种2例，未签署知情同意书、3天内接种2剂次。
所谓的“偶合症”也称为偶合反应。中国科学院院士、解放军总医院第五医学中心感染病医学部主任王福生解释称：“偶合反应是说疫苗接种者正好处于某个疾病的发病潜伏阶段或者发病前期，接种疫苗后疾病巧合发生，这与疫苗接种本身是没有关系的。”他举例称，例如某人正处于乙肝病毒感染的潜伏期，在接种了新冠疫苗后发生了肝炎，就属于“偶合反应”。
王福生特别呼吁，不要因为时间上的巧合，而把无关疾病归因于新冠疫苗的接种。“我国人口基数大，每天大量的住院和死亡，死亡每天就有约2万人。”王福生说，“在大规模疫苗接种的过程中，发生各种偶合反应是必然的，要有一个清晰的认识。”
西班牙：新冠疫苗导致自身免疫性血液疾病的概率极低
2022年6月16日，西班牙塞维利亚圣女罗西奥大学医院血液科、埃斯帕斯大学医院血液科、拉科鲁尼亚综合医院血液科和布尔戈斯大学医院血液科等11所医院的血液科研究团队联合在Vaccines发表题为“COVID-19 Vaccines and Autoimmune Hematologic Disorders”的研究成果（图1）[1]。研究表明新冠疫苗或可诱导针对已接种受试者自身抗原的抗体，从而触发导致血液系统自身免疫性疾病发展的机制，但这种SAE发生率极低。
图1 研究成果（图源：[1]）
作者通过PubMed、欧洲药物疑似不良反应数据库、英国药品和保健产品监管数据、加拿大政府健康信息库和疫苗不良事件报告系统，搜索了截止2022年5月9日的定期更新内容。搜索标准包括所有III期临床试验和疫苗实际使用的报告，收集发生的血液学AE。报告内容仅限于AE方面，选择的用于跟踪目标信息的关键词组是：COVID-19、疫苗、免疫性血小板减少症（Immune thrombocytopenic purpura，ITP）、疫苗引起的免疫血栓性血小板减少症（Vaccine-induced immune thrombotic thrombocytopenia，VITT）、血栓性血小板减少性紫癜（Thrombotic thrombocytopenic purpura，TTP）、自身免疫性溶血性贫血（Autoimmune hemolytic anemia，AIHA）、抗磷脂和埃文斯综合征、自身免疫性疾病、血小板减少症和贫血。结果发现：
1、西方国家常用疫苗导致的SAE发生率为0.05%-0.68%
截至2022年3月，西方国家报告的SAE包括主要源于血液的自身免疫性疾病、静脉或动脉血栓事件、阵发性心律失常或过敏反应（表1）。SAE发生率极低，仅为0.05%-0.68%。
表1 西方国家最常用疫苗相关的不良事件
数据来源：[1]丨制图：生物探索编辑团队
2、新冠疫苗接种后或可诱发自身免疫性血液系统疾病，但概率极低
新冠疫苗接种诱发的血液系统AE很少见，主要包含三类：自身免疫加剧、过敏反应继发AE和疫苗佐剂引发的炎症综合征。关于新冠疫苗导致的血液系统AE，欧盟、英国和加拿大有记录的报告包括ITP、VITT、iTTP、AIHA、埃文斯综合征、再生障碍贫血、抗磷脂综合征和获得性凝血障碍（表2）。因其极低的发病率，尚无法完全了解这种自身免疫表现是否仅仅为巧合，还是由疫苗活性成分或佐剂引起的。
表2 西方国家新冠疫苗接种后自身免疫性血液学AE的发生率
数据来源：[1]丨制图：生物探索编辑团队
3、新冠疫苗或非ITP主因
在多达36%的COVID-19患者中发现轻微的血小板减少症。严重血小板减少症的罕见病例中有很大一部分出现在感染新冠肺炎前已患有ITP的患者身上。在疫苗的临床试验中，尚未报告将继发于COVID-19疫苗接种的血小板减少症列为常见AE。
迄今，关于ITP最多的一次报告发生在2021年3月：77例新发ITP病例，其中37例和40例分别接种了BNT162b2和mRNA-1273，总发病率为每百万剂约1例。这些受试者中有77%在接受第一剂疫苗后出现ITP，而23%在第二剂后出现ITP，中位血小板计数为3×109/L。约90%的受试者对通常的一线治疗有反应。
BNT162b2或mRNA-1273的使用与ITP的散发性发作之间的关联可以通过基于mRNA的疫苗这一事实来解释。已知mRNA是一种有效的自身免疫激活剂，mRNA被细胞RNA受体吸收，导致toll样受体7和8的上调，随后免疫细胞被激活并成熟，分泌细胞因子和趋化因子。此外，mRNA疫苗的脂质纳米颗粒成分进一步有助于免疫激活。
疫苗可通过多种机制诱导ITP，就疫苗成分而言，mRNA、病毒载体、减毒病毒或病毒蛋白可能参与激活自身免疫途径；其他成分，例如酵母蛋白、佐剂或疫苗生产过程中用的防腐剂/稀释剂，也可能起作用。事实上，已经报告了一种新的综合征：由疫苗佐剂诱导的自身免疫/自身炎症综合征。据推测，疫苗接种后ITP发作可能是这种症状的附带反应。
美国进行了一项研究：在接种18841309剂和16260102剂BNT162b2和mRNA-1273疫苗后发现了15和13例血小板减少症，这两种疫苗导致的血小板减少症发生率为每百万剂0.80例。由于ITP的年发病率为每十万名成年人3.3例，因此在接种mRNA疫苗的受试者中观察到的血小板减少症病例数（包括ITP）不大于预期ITP病例数。因此，SARS-CoV-2疫苗接种与新发ITP之间或不应构成因果关系。
4、新冠疫苗诱导VITT较罕见，或与血小板阳离子PF4有关
据报道，在接种疫苗后5至20天出现了伴有异常血栓事件的血小板减少症病例，尤其是接种腺病毒载体疫苗的人群。欧洲报告了11名在德国和奥地利接受了ChAdOx1 nCoV-19疫苗后患有VITT病例。美国在大约700万剂接种人群中记录了12例病例。mRNA疫苗BNT162b2和mRNA-1273导致VITT发生的频率较低，但也有病例报告。在接种疫苗的人群中，VITT的发病率介于12.5万分之一到百万分之一。需要注意的是，接种新冠疫苗后发生VITT的风险低于疾病本身引起的血栓形成风险。
VITT的标志是存在针对能够激活血小板的阳离子血小板趋化因子血小板因子4（Platelet factor 4，PF4）的高效价免疫球蛋白G（immunoglobulin G，IgG）抗体。血栓形成于非典型部位，患者经常表现出具有严重血小板减少症的弥散性血管内凝血的迹象。PF4是一种在血小板的α颗粒中发现的带正电荷的蛋白质，当血小板被激活时，会被释放到血浆中。当PF4与肝素结合时，PF4的构象发生变化并暴露出新的抗原，导致针对肝素和PF4形成的复合物的IgG自身抗体的发展。
一旦自身抗体掺入复合物中，就会与血小板上的FcγRIIa受体交联，从而导致细胞内信号传导、血小板活化和聚集。活化的血小板脱粒并将更多的PF4分子和促凝血微粒释放到血浆中，从而增加凝血酶的产生。中性粒细胞胞外陷阱、红细胞、血管性血友病因子和组织因子的参与会产生一个正反馈回路，从而导致高凝状态。PF4会与腺病毒疫苗中存在的一种未鉴定的聚阴离子结合，PF4也可与游离核酸结合。据报道DNA和RNA能够与PF4形成多分子复合物，形成的复合物将被自身抗体靶向。
5、iTTP与新冠疫苗之间的关联机制尚不明确
iTTP是一种血栓性微血管病，表现为微血管病性溶血性贫血、血小板减少和器官损害。标志是在抗ADAMTS-13自身抗体出现后，ADAMTS-13严重缺乏。COVID-19疫苗接种后引发iTTP的分子机制尚不清楚，但BNT162b2的风险更高一些。疫苗接种和随后的iTTP之间的因果关系得到了事件时间的支持，并非疫苗中抗原与ADAMTS-13之间的交叉反应。
有趣的是，在第一剂BNT162b2诱导显著高滴度的中和抗SARS-CoV-2 IgG抗体的四名受试者中，观察到ADAMTS-13抑制剂的滴度增加，同时ADAMTS-13活性显著降低。需要进一步的研究来揭示COVID-19疫苗接种与iTTP之间关联的潜在机制。
6、AIHA和埃文斯综合征与新冠疫苗关联案例较少
AIHA是一种贫血性疾病，由针对红细胞膜抗原的自身抗体的产生引发。AIHA要么是特发性的，要么与免疫增殖性疾病有关。AIHA并未被列为与新冠疫苗相关的AE，然而，VAERS数据库已经收集了200多条关于疫苗接种后患上AIHA的报告。红细胞膜蛋白ankyrin-1和SARS-CoV-2刺突蛋白之间的分子可能发挥作用，但这种关联背后的机制尚不清楚。
埃文斯综合征是一种罕见的疾病，由AIHA、ITP和偶尔的免疫性中性粒细胞减少症的伴随或连续关联定义。埃文斯综合征通常与其他免疫疾病、免疫缺陷、淋巴增生综合征或感染有关。疫苗接种与埃文斯综合征之间的关联存在争议，仅记录了孤立的病例。仅有一例埃文斯综合征和新冠疫苗接种之间的关联病例。
研究人员表示新冠疫苗导致的SAE较为罕见，多具有自身免疫性。与其他疫苗一样，新冠疫苗诱导的体液免疫反应产生针对外来抗原的抗体，而这些抗原有时会模仿自身抗原，或能触发导致血液学自身免疫性疾病发展的机制。经常受自身免疫性疾病影响的结构包括血小板、红细胞和血管。疫情当下，新冠疫苗接种带来的社会效益高于其产生的不良损失，对于疫情防控来说，仍然是行之有效的手段。
撰文|文竞择
排版|文竞择
参考资料：
[1]Mingot-Castellano ME, Butta N, Canaro M, et al. COVID-19 Vaccines and Autoimmune Hematologic Disorders. Vaccines (Basel). 2022 Jun 16;10(6):961. doi: 10.3390/vaccines10060961. PMID: 35746569; PMCID: PMC9231220.
