导语：人的肠道微生态系统极其复杂，一个健康个体的肠道内约有超过1000种细菌，总数达到100万亿左右。经过漫长的进化，肠道菌群与人类达到美妙的共生共存，和平共处状态 。肠道菌群参与维持肠道的正常生理功能和机体免疫功能，近些年的一项新兴技术“粪菌移植”就与我们的肠道菌群息息相关，科学家们正挖掘粪菌移植的无限可能。
粪菌移植（Fecal microbiota transplantation，FMT）属于菌群移植技术中的一种，是指将健康人粪便中的功能菌群通过口服或肠道注入的形式，移植到患者肠道内，帮助其重新建立肠道菌群，实现肠道及肠道外疾病的治疗。
研究发现，肠道菌群紊乱与多种肠道和肠道外疾病相关, 如外科术后感染、抗生素相关性腹泻、炎症性肠病、肠易激综合征、代谢综征、免疫系统疾病、过敏等。通过采集健康者的粪便，将稀释过滤后得到的健康菌群注入患者肠道内，让健康菌群重新“掌控局势”，在患者肠道内“安营扎寨”，可让被破坏的肠道平衡逐渐恢复。
图1 粪菌移植的过程（图源：Shutterstock）
FMT的发展历史：最早可追溯到东晋时期
FMT是一种有着千年历史的古老疗法，最早见于东晋葛洪的《肘后备急方》，“饮粪汁一升，即活”，用于治疗伤寒等疾病[1]。1958年, 美国Eiseman医生及其同事使用粪便灌肠，成功治疗了4例严重的伪膜性肠炎患者，开启了西方现代医学利用人粪治病的新篇章。此后在学术上，“粪菌移植”正式称为FMT。2013年，FMT已经作为标准疗法写入复发性艰难梭菌感染（Clostridioides difficile infection）的临床诊治指南；同年，FMT获得2013年美国《时代》杂志颁发的“生物医学的十大突破之一”的荣誉。2020年后，FMT用于治疗炎性肠病的积极案例出现在中国多个城市的医院里，FMT疗法收获了大量的积极效果。在我国，率先开展此项研究的是南京医科大学第二附属医院肠病中心主任的张发明教授。2012年，「国内粪菌移植第一人」张发明教授成功操刀了国内首例粪菌移植手术。一位受克罗恩病（消化道慢性反复发作及非特异性透壁性炎症）困扰8年的病患，经胃镜移植其子的粪便菌群。术后3小时，患者腹痛得到明显缓解；12小时后，相关症状几乎消失，患者随即出院。
目前，中国已至少有50家多家医院已经尝试用粪菌移植治疗多种疾病，已经注册粪菌移植临床试验超过20项，累计治疗病例约3000例。
FMT疗法的临床应用范围
那么FMT疗法除了可以应用在上述的肠道疾病（炎症性肠病、艰难梭菌感染和肠易激综合症）中，还有其他的临床应用前景吗？
1. Microbiome：FMT助你返老还童
近十年来，越来越多的证据表明，微生物群的组成随着年龄的增长而变化。微生物群和衰老之间似乎也曾在某种关联。
2022年4月29日，发表在Microbiome上的一篇题为“Fecal microbiota transfer between young and aged mice reverses hallmarks of the aging gut, eye, and brain”的研究发现，FMT可帮助年老小鼠返老还童。通过实行FMT，年老小鼠的眼睛、大脑和肠道的衰老特征都得到了显著改善[2]。
图2 研究成果（图源：[2]）
研究人员采用粪菌移植方法，将年轻小鼠粪便浆液灌入老年小鼠胃中，通过分析数据指标，发现老年小鼠的眼睛、大脑和肠道的身体竟奇迹般变年轻了。此外，研究人员发现粪菌移植还有其他功效，比如逆转与年龄相关的肠道上皮屏障完整性破坏和全身炎症、改善肠道中的脂质和维生素代谢途径等。
2. Nature Aging：FMT可逆转大脑的衰老
除此之外，关于FMT可逆转衰老此前已有相关研究。
2021年8月9日，爱尔兰科克大学的研究人员在Nature Aging期刊上发表了一篇题为“Microbiota from young mice counteracts selective age-associated behavioral deficits”的研究论文。该研究表明，通过从年轻小鼠身上提取肠道微生物组并将它们移植到老年小鼠体内，可以逆转衰老年小鼠的大脑衰老，包括衰老对学习记忆和免疫障碍的许多影响[3]。
图3 研究成果（图源：[3]）
毕竟调控肠道将比调控大脑容易得多，肠道菌群的疗法应用于大脑疾病，有着令人振奋的前景。这项开创性的研究以微生物干预的形式开辟了一条潜在的新治疗途径，以减缓大脑衰老和相关的认知障碍。
3. Microbiome：FMT或可治疗抑郁症
2019年8月22日，我国东南大学医学院姚红红教授课题组在Microbiome发表了题为“Gut microbiota from NLRP3-deficient mice ameliorates depressive-like behaviors by regulating astrocyte dysfunction via circHIPK2”的研究，指明粪菌移植或可治疗抑郁症。
图4 研究成果（图源：[4]）
论文指出，机体肠道菌群的变化与严重抑郁障碍相关，其重要表现之一为炎症基因NLRP3的活跃，若将敲除NLRP3基因的鼠粪便，通过灌肠移植入模型鼠体内，更新其肠道菌群，抑郁病状即明显改善。之所以要使用粪菌移植而非直接补充提纯菌种，是因为肠道菌群的组成比较复杂，分离起来相当困难，目前也尚不清楚具体是哪些菌种在起作用。姚教授表示，团队将收集健康志愿者粪便，同时继续确认参与抑郁症的特异菌群种类，从中开发制剂，以期未来可对症下药。
FMT的商业化进展
既然，FMT有如此广阔的临床应用前景，那么它的商业化进展如何？下面我们选出三家头部、具有代表性的公司来了解一番。
1. AMILI获投近7千万A轮融资
2022年6月15日，新加坡精准肠道微生物组公司AMILI宣布获得1050万美元（约6988万人民币）A轮融资，以此加快公司在东南亚和亚洲地区的业务扩张[5]。
AMILI是东南亚地区唯一的粪便菌群移植供应商，建立了东南亚唯一的也是世界上最大的、针对亚洲人群的多民族微生物组数据和样本库。AMILI独有的分析引擎AMILI PRIME可用于开发诊断测试、预测算法和微生物组干预措施。最近AMILI在新加坡推出了消费级的精准肠道健康品牌BIO & ME，并计划于年内扩展到东南亚其它地区和中国香港。
2. MaaT Pharma获870万美元B+轮融资
2020年12月5日，作为全球唯一自体菌群移植公司，法国微生物组初创公司 MaaT Pharma（以下简称“MaaT”）宣布完成了870万美元（约合5680万人民币）的B+轮融资[6]。
成立于2014年，MaaT总部设在里昂，致力于利用粪便移植来治疗从感染到癌症等各种疾病，也是唯一一家专注于通过自体粪菌移植来治疗白血病的公司，其核心技术为集成了数据收集分析和转化生产功能的微生物组修复治疗平台。
3. 未知君：2021年首获FDA临床试验批准
根据天眼查数据显示，深圳未知君生物科技公司成立于2017年11月，注册资本500万元人民币，是中国首家基于AI平台和数据分析，专注于肠道微生态治疗的AI制药公司。
2021年8月，未知君因一条“粪便招募公告”被意外送上热搜，顿时“捐粪挣钱”、“300元一次”等关键词变成网友热议话题。2021年9月14日，未知君宣布公司生产的FMT药物XBI-302在美国获批临床，适应症为急性移植物抗宿主病，这是我国微生态制药企业在美国获批的首个临床研究申请（Investigational new drug，IND）。此次，未知君FMT药物拿到美国FDA的IND批件，意味着公司正式迈入临床研发阶段，未来公司将重点与国内多家知名医疗机构开展临床研究合作，发力肿瘤治疗、神经系统和免疫系统三大领域。
目前，FMT的安全性主要与供体的生物安全性与移植的操作安全性有关。为了保证供体的生物安全性，供体的筛查会考虑捐赠者的多方因素，可谓“百里挑粪”；而经胃镜、结肠镜的移植操作风险与常规胃镜、结肠镜检查的风险基本一致。鉴于FMT兼具安全性与广泛的临床前景，让我们一同期待未来FMT用于治疗更多疾病。
题图来源：NHGRI，仅用于学术交流。
撰文|露娜
排版|木子久
参考资料：
[1]李有宸,高海女,李兰娟.从粪菌移植到下一代益生菌：挑战与进展[J].中国微生态学杂志,2022,34(02):223-227.DOI:10.13381/j.cnki.cjm.202202019.
[2]Parker A, Romano S, Ansorge R, et al. Fecal microbiota transfer between young and aged mice reverses hallmarks of the aging gut, eye, and brain. Microbiome. 2022 Apr 29;10(1):68. doi: 10.1186/s40168-022-01243-w. PMID: 35501923; PMCID: PMC9063061.
[3]Boehme, M., Guzzetta, K.E., Bastiaanssen, T.F.S. et al. Microbiota from young mice counteracts selective age-associated behavioral deficits. Nat Aging 1, 666–676 (2021). https://doi.org/10.1038/s43587-021-00093-9
[4]Zhang Y, Huang R, Cheng M, et al. Gut microbiota from NLRP3-deficient mice ameliorates depressive-like behaviors by regulating astrocyte dysfunction via circHIPK2. Microbiome. 2019 Aug 22;7(1):116. doi: 10.1186/s40168-019-0733-3. PMID: 31439031; PMCID: PMC6706943.
[5]https://www.theedgesingapore.com/news/startups-entrepreneurs-digital-economy/amili-raises-us105-million-series-round-led-vulcan
[6]https://www.maatpharma.com/maat-pharma-announces-series-b-extension-and-final-closing-with-total-of-e25-million-29-5-million/
