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2022年6月21日，英国南安普顿大学医院的研究人员在Cell Reports Medicine上发表了题为“Phosphodiesterase type 5 inhibitors enhance chemotherapy in preclinical models of esophageal adenocarcinoma by targeting cancer-associated fibroblasts”的研究论文。
研究发现，使用PDE5抑制剂联合化疗比单独化疗可更好抑制食管腺癌。 其机制是通过靶向肿瘤周围的癌症相关成纤维细胞（Cancer-associated fibroblasts , CAF），从而解决食管腺癌的化疗耐药性难题。 实验中使用的PDE5抑制剂是由拜耳和葛兰素史克合作开发的伐地那非，主要用于治疗男性勃起功能障碍。 除此之外，西地那非（俗称“伟哥”）和他达拉非等都是临床首选治疗勃起障碍的PDE5抑制剂（图1）[1]。
图1 研究成果（图源： [1]）
在测试PDE5抑制剂效果前，研究团队发现与健康的食管组织相比，食管腺癌细胞中5-磷酸二酯酶（PDE5）呈现显著高表达现象，且PDE5的高表达与患者较低的总生存率相关。 此外，肿瘤微环境中的CAF同样高表达PDE5。 一直以来，食管癌的化疗耐药受到肿瘤微环境的影响，尤其是CAF可以为肿瘤提供营养，阻止化疗药物产生效果，对肿瘤发展具有显著促进作用。 上述发现都表明抑制PDE5表达可能是治疗食管腺癌的一个重要方向。
为了进一步测试PDE5抑制剂对存在于食管癌肿瘤的CAF的效果，研究人员从8名食管腺癌患者的15个组织活检样本中提取了肿瘤细胞样本并进行体外培养，通过对肿瘤进行PDE5i+标准化疗的联合治疗方式测试具体疗效，结果显示：
■ PDE5抑制剂可有效抑制CAF活性。在12个临床中化疗反应较差的样本中，有9个接受过PDE5抑制剂治疗的癌细胞对化疗变得重新敏感；
■ PDE5抑制剂已经被证明兼具安全性与耐受性。通过人源肿瘤异种移植模型测试了这种联合治疗的安全性，结果表明联合PDE5抑制剂与单独化疗相比，可更好地抑制和缩小肿瘤，暂无任何不良副作用。
西地那非是由辉瑞公司开发的一款最早的PDE5抑制剂，常见PDE5抑制剂还有伐地那非、阿伐那非、他达拉非等，已经被证实兼具安全性和有效性，广受世界各地的患者青睐。 最早的PDE5抑制剂是由辉瑞公司开发的西地那非，起初用于治疗心血管疾病，但临床上未达到预期效果。 后来在不经意间发现西地那非对治疗男性勃起功能障碍兼具安全性与有效性。此后，其他类似PDE5抑制剂相继上市。
鉴于安全性有保障且临床前研究获得积极结果，该研究有望拓展PDE5抑制剂在其他疾病治疗中的临床应用范围，为众多食管癌化疗耐药患者带来新的治疗希望。 研究团队表示，下一步将进行I/II期临床试验，重点测试PDE5抑制剂联合化疗治疗晚期食管癌患者的疗效。 如果临床试验获得成功，将造福众多食管癌患者。
题图来源：网易号，仅用于学术交流。
撰文|露娜
排版|露娜
参考资料：
[1]Sharpe BP, Hayden A, Manousopoulou A, et al. Phosphodiesterase type 5 inhibitors enhance chemotherapy in preclinical models of esophageal adenocarcinoma by targeting cancer-associated fibroblasts. Cell Rep Med. 2022 Jun 21;3(6):100541. doi: 10.1016/j.xcrm.2022.100541. PMID: 35732148.
